糖皮質激素降階梯聯合抗病毒治療對早期乙型重癥肝炎的阻斷效果及安全性分析

張春蕾，王丹茜，殷 亮，余佳麗，江志珍，聶建輝

（武警江西總隊醫院感染科，南昌330030）

重型肝炎是由肝炎病毒感染等原因引起的肝功能衰竭，雖然有人工肝、內科綜合治療、肝臟移植等治療措施，但病死率依舊居高不下[1-2]。我國乙型肝炎病毒（HBV）引起的重型肝炎呈逐年上升趨勢，如何降低重型乙型肝炎病死率、改善預后是肝病治療的重點和難點。重型肝炎早期超強免疫反應在肝衰竭的發生、發展過程中具有重要作用，與患者的預后密切相關。糖皮質激素治療重型肝炎存在較大爭議，大劑量沖擊治療可能誘發出血、感染、甚至增加病毒復制，而小劑量可能無法抑制肝細胞進行性壞死。筆者采用糖皮質激素降階梯聯合抗病毒治療早期重癥乙型肝炎取得了一定的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2013年10月在本科住院治療的早期重癥乙型肝炎患者49例，其中男31例，女18例，年齡20～65歲，平均（39.5±10.6）歲，無糖皮質激素應用禁忌證。將入選患者分為觀察組（n＝24）和對照組（n＝25）。入選患者均符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎的診斷標準[2]，且符合下列條件：（1）血清 HbsAg陽性半年以上，PCR檢測 HBV DNA定量超過104copy／mL，68μmol／L＜總膽紅素（TBIL）＜171.1μmol／L和（或）TBIL每日上升大于17 mmol／L，入院前未采用核苷（酸）類似物等藥物抗病毒治療，無其他肝炎病毒的重疊感染；（2）有明顯的肝炎癥狀，包括乏力、納差、尿黃、腹脹等，未合并消化道潰瘍、出血、肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥，尚未出現自發性細菌性腹膜炎等細菌感染，B超提示未見大量腹腔積液。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用常規支持、護肝、退黃、拉米夫定、清蛋白等綜合治療；觀察組在常規抗病毒治療基礎上聯合糖皮質激素降階梯治療，1～3d氫化可的松150～200mg靜脈滴注，以后每3天減少50mg，療程共9d。

1.2.2 研究方法和評價標準 隨訪1個月，分別記錄治療前后臨床轉歸及相關指標的變化，包括實驗室檢查、治療期間病死率及感染、腹腔積液、肝性腦病、肝衰竭等。實驗室檢查包括TBIL、丙氨酸轉氨酶（ALT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA），臨床癥狀改善包括消化道及黃疸，分別記錄其消退的平均時間。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組治療期間自動出院1例，死亡4例，對照組死亡8例，病死率分別為16.7%和32.0%，兩組差異有統計學意義（P＜0.05），將上述病例予以剔除。觀察組4例肺部感染，1例自發性細菌性腹膜炎；對照組2例肺部感染，3例細菌性腹膜炎；兩組患者感染率差異無統計學意義（P＞0.05），兩組均無上消化道大出血病例。觀察組消化道癥狀改善平均為（2.6±0.4）d，黃疸消退平均為（29.2±10.9）d；對照組分別為（7.6±1.8）d和（58.3±12.5）d，觀察組消化道改善，黃疸消退時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后肝功能及PT的比較 兩組存活患者治療前TBIL、ALT、PT、PTA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經治療1個月后，兩組患者的TBIL、ALT、PT及PTA均較治療前顯著改善（P＜0.05），并且觀察組上述指標的改善顯著優于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前及1個月后肝功能及PT的比較（±s）

表1 兩組患者治療前及1個月后肝功能及PT的比較（±s）

＊P＜0.05，與治療前比較；＃P＜0.05，與對照組比較。

組別 TBIL（μmol／L） ALT（U／L） PT（s） PTA（%）觀察組（n＝24）治療前 362.8±110.2 251.1±57.2 18.0±3.6 26.9±10.3治療后 92.3±59.4＊＃ 85.1±22.8＊＃ 13.5±2.7＊＃ 56.2±10.8＊＃對照組（n＝25）治療前 381.2±99.4 258.1±60.9 18.2±3.4 27.1±9.5治療后 213.7±92.5＊ 172.5±89.4＊ 15.9±3.0＊ 39.6±12.8＊

2.3 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化 兩組存活患者治療后HBV DNA均較治療前顯著降低（P＜0.05），但組間差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組轉陰率為85.7%（12／14），對照組為84.6%（11／13），差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化（±s，log10copy／mL）

表2 兩組患者治療前后HBV DNA水平的變化（±s，log10copy／mL）

組別 n 治療前 治療后觀察組24 6.9±1.6 3.1±1.4對照組25 6.7±1.4 3.0±1.3

3 討 論

重型乙型肝炎是多種因素引起的嚴重肝臟損害，包括HBV、內毒素、細胞免疫和炎性因子等因素的共同作用，可分為免疫損傷、肝細胞缺血缺氧、內毒素血癥的3個方面嚴重損傷。葉一農等[3]認為，乙型重型肝炎的病理過程分為4個時相，即以機體免疫損傷為主的上升前期，而后轉為上升期、平臺期和恢復期。本研究認為，早期重癥肝炎患者多為上升前期和上升期，病理過程以免疫損傷和肝細胞缺血缺氧為主，而在中后期階段，如平臺期和恢復期早期，機體為免疫抑制狀態，主要由內毒素血癥引起肝細胞損傷[4]。根據重型肝炎的病理過程和時相變化，筆者制定糖皮質激素降階梯聯合抗病毒治療早期重型肝炎，在重型肝炎免疫損傷上升期、平臺期通過大劑量糖皮質激素予以免疫抑制，而后在平臺期、恢復期逐漸降低激素用量，以避免中后期發生嚴重的感染等并發癥。

觀察組病死率顯著低于對照組，并且消化道癥狀改善時間，黃疸消退時間也均短于對照組，其機制在于：（1）大劑量糖皮質激素可抑制早期重型肝炎的免疫反應，避免炎性因子大量釋放，降低毛細血管通透性，減少膽栓形成，從而迅速消退黃疸，改善患者的消化道癥狀[5]。對比兩組患者治療后肝功能、TBIL、PT和PTA等指標，觀察組均優于對照組，進一步說明糖皮質激素降階梯治療可阻止或延緩早期重型肝炎患者體內過強細胞免疫，穩定肝細胞膜[6]，使肝功能、TBIL等指標短期內更快恢復。陳從新等[7]認為，早期使用糖皮質激素治療重度肝炎，可阻斷肝細胞進一步壞死。本研究采用糖皮質激素降階梯治療，患者重癥肝炎癥狀在短時間內得到控制，阻斷了肝衰竭的發展，為肝細胞的再生及進一步治療贏得了寶貴的時間，在一定程度上降低了病死率，與其他報道相符[8-9]。

長期、大量應用糖皮質激素易引起感染、出血，而且口服地塞米松易引起中樞神經興奮性，影響睡眠質量。基于上述原因，筆者采用半衰期較短氫化可的松靜脈注射，實施為期9d的降階梯治療，觀察組中未出現失眠現象，也不會增加感染和出血的發生率。既往研究發現，重癥肝炎應用糖皮質激素治療可增加乙型肝炎復發或加重的風險，使病情迅速發展，增加了病死率[10-11]。譚林等[12]發現，重型乙型肝炎早期應用拉米夫定、恩替卡韋等藥物可快速抑制HBV復制，防止免疫抑制狀態下病毒再激活。本研究中聯合抗病毒治療，降低了應用糖皮質激素引起HBV復制的風險，兩組患者的HBV DNA均較治療前顯著降低，而且治療后兩組患者的HBV DNA復制水平、轉陰率無明顯差異，說明糖皮質激素降階梯治療不會影響抗病毒藥物的臨床效果，降階梯治療中逐步減少糖皮質激素使用量也可避免重癥乙型肝炎患者的免疫功能反彈引起的肝功能損害。

綜上所述，本研究在抗病毒、護肝等綜合治療的基礎上聯合糖皮質激素降階梯治療早期重癥肝炎是一種有效、安全的方法，即可阻斷重型肝炎發展過程，縮短臨床癥狀持續時間，降低患者病死率，而且不會增加病毒復制的風險，臨床使用安全性較高。

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