口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究＊

郭 軍，王 宇，張 毅，余 靜△，劉亞瓊，謝 堅

（四川省綿陽市中心醫院：1.兒科；2.藥劑科 621000）

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是兒童期最常見的血管內皮細胞（endothelial cells，ECs）的良性腫瘤，好發于女嬰和早產兒，其發生率為5%～10%[1]，男女發病率比例約為1∶3～1∶5[2]。在多胎妊娠、高齡產婦、前置胎盤以及有先兆流產者的后代中其發病率增加[3]。目前IH的治療方法效果不一，并有不同程度的并發癥[4-6]。普萘洛爾治療IH的作用直到最近才被發現，為了探討其治療嬰幼兒血管瘤的療效及不良反應，本科于2010年開始對口服不同劑量普萘洛爾治療不同類型的IH的療效進行研究，收到了滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院150例IH患兒，其中男32例，女118例，年齡35d至12歲，平均（0.68±0.45）歲，其中1歲以內143例，根據口服普萘洛爾計量分為低劑量組（n＝45），高劑量組（n＝95）。既往未經任何治療132例，既往經激素或局部硬化劑注射等其他治療措施但無明顯療程者18例，血管瘤分布范圍，見表1。將普萘洛爾治療IH的可能不良反應告知家屬，征得家屬同意并簽署同意書，并獲得醫院醫學倫理委員會通過。150例患兒均以癥狀結合B超按照Youngae等[7]分類方法進行診斷。兩組患兒年齡、治療時間及IH大小間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前均排除低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、嚴重的先天性心血管畸形、喘息、低血糖、急性心衰等普萘洛爾治療禁忌證。給藥方式：在心電監護下，分2～3次于喂奶后30min予以口服不同劑量普萘洛爾（低劑量組：1mg·kg-1·d-1；高劑量組：2mg·kg-1·d-1）。同時分別于用藥前、用藥后1h及用藥后3h監測患兒血糖、血壓、心率、血氧飽和度及床旁12導聯心電圖檢查。

1.2.2 隨訪 若住院6～24h期間用藥及監測無明顯異常，可帶藥出院，由患兒家屬監護用藥，每個月復診并監測心率、觀察血管瘤顏色、形態面積變化，并行心電圖及肺功能監測。根據體質量調整劑量，處理不良反應。

1.2.3 停藥標準 用藥后血管瘤停止生長并消退，根據病情決定是否需要第2療程，治療即將結束時劑量逐漸減少，分2～3次，然后停藥。

1.2.4 療效評價 治療結束后采用Achauer等[8]提出的4級標準進行療效評價Ⅰ級：差，瘤體縮小＜25%；Ⅱ級：中，瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：好，瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：優，瘤體縮小＞75%。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件進行分析，以秩和檢驗分析血管瘤類型、用藥方法與療效的關系，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效分析

2.1.1 不同就診年齡與IH治療效果關系 IH患兒中，年齡越小，其治療有效率越高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 就診年齡與療效關系[n（%）]

2.1.2 不同類型IH治療關系 IH患兒中，深部血管瘤療效優于淺表血管瘤，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 血管瘤種類與療效關系[n（%）]

2.1.3 不同病理類型血管瘤療效分析 IH患兒中，草莓狀血管瘤療效優于扁平狀血管瘤，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同病理類型血管瘤與療效關系[n（%）]

2.1.4 不同劑量普萘洛爾治療IH療效關系 兩組IH患兒用藥后24h均出現血管瘤顏色變淺，體積不同程度的縮小。多數患兒6個月后瘤體基本消失，給予停藥，將兩組患兒綜合分析，發現療效隨普萘洛爾用藥時間增加而顯著。但高劑量組與低劑量組療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同劑量普萘洛爾治療IH療效關系[n（%）]

2.2 不良反應及處理 143例（143／150）患兒在口服普萘洛爾后均出現一過性心率下降，平均心率下降約5～15次／分，均在正常心率波動范圍內，未出現明顯心動過緩及房室傳導阻滯；無明顯血壓波動；高劑量組有1例（1／95）患兒于口服普萘洛爾后出現面色蒼白，肢端濕冷等低血糖反應，追問病史患兒約10h未進食，立即予以喂食以后低血糖癥狀明顯緩解；高劑量組有4例（4／95）及低劑量組有1例（1／55）于口服普萘洛爾后1個月左右反復出現輕微咳嗽伴有吼喘癥狀，予以完善肺功能檢查提示輕-中度氣道高反應，予以停藥后患兒未再咳嗽吼喘。

2.3 隨訪結果 本組共計150例IH患兒，隨訪時間1～13月，1例患兒因口服2個月后自行停藥病情復發，中斷用藥3個月后再次繼續用藥，5例患兒因為用藥后出現咳喘癥狀，予以停止用藥。

3 討 論

目前，IH的治療手段仍然存在一定的局限性，所以有必要通過對其發病機制進行研究，來尋找新的治療方案。增殖期IH中的內皮細胞表達β2腎上腺受體，能調節一氧化氮的釋放，導致內皮依賴性血管舒張。普萘洛爾作為非選擇性的β-受體阻斷劑，其中的機制可能包括血管收縮、抑制成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子的表達、加速瘤體增生內皮細胞的凋亡[9-10]，從而達到加速血管瘤消退的作用。

本院自2010年開始對口服普萘洛爾治療IH進行研究，收到了滿意的治療效果，Ⅵ級治療效果達62%。本研究結果表明，就診年齡越小，其有效率越高，1～3個月治療效果最為明顯。對于不同類型的血管瘤研究結果表明草莓狀血管瘤療效明顯優于扁平狀血管瘤，可能與草莓狀血管瘤本身即具有一定的自限性相關[11]。

對于普萘洛爾治療IH的劑量目前報道不一。Siegfried等[12]提出在治療的最開始，給予0.5mg／kg，無明顯異常時可增加到1.0mg／kg，最終劑量可增加到2.0mg／kg。Schiestl等[13]報道，應用劑量為每天2.0mg／kg，效果較好，平均治療時間為10.4個月。Holmes等[14]報道，應用劑量為每天3mg／kg療效明顯且患兒同樣耐受較好。目前，尚未能為6歲以下的IH患兒提供普萘洛爾標準的劑量計算。為盡量避免患兒停藥后復發，國外目前的治療方案多堅持用藥至患兒超過1歲。

也有學者指出，華裔人群對β受體阻斷藥的敏感性較白種人至少高2倍，這就表明中國人可能對普萘洛爾的耐受能力更差，敏感性更高。本結果表明，高劑量組與低劑量組療效差異無統計學意義（P＞0.05），但由于低劑量組臨床不良反應發生更小，故更推薦可以采用低劑量口服普萘洛爾來進行IH的臨床治療，可以進一步減少或避免不良反應的發生。

普萘洛爾治療過程中可能出現的不良反應包括低血壓、支氣管痙攣、減慢心率及低血糖等。這些不良反應最容易出現在出生1周以內的新生兒中，而在年齡較大的嬰幼兒中出現概率較小，故新生兒不推薦使用。普萘洛爾減少脂解作用、糖原分解和糖異生作用造成低血糖，特別是3個月以下的嬰兒用普萘洛爾治療誘發低血糖的風險很高，該年齡組的嬰兒最好住院監測。普萘洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，可以引起支氣管痙攣，從而導致哮喘的發生，本研究中有5例患兒在用藥后均出現不同程度喘息癥狀，予以停藥后癥狀明顯緩解，肺功能檢查提示輕-中度氣道高反應，故對于有哮喘傾向或既往有喘息癥狀發生的患兒均應在用藥前進行肺功能的檢查以避免氣道不良反應的發生。

綜上所述，雖然本研究已觀察到口服普萘洛爾治療IH的確切療效，但由于本實驗臨床觀察時間相對較短，對于其遠期療效及并發癥尚有待進一步的觀察研究，并需要積極對其作用機制進行進一步探討。

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