非小細胞肺癌患者放療前后肺功能變化及其與放射性肺炎的相關性＊

薛英波，田大力，邱 冬，李 杭

（1.貴州省人民醫院腫瘤科，貴陽550002；2.中國醫科大學附屬第四醫院胸外科，沈陽110032）

在我國，肺癌的病死率約占腫瘤病死率的33%，隨著環境污染的加劇和人口的老齡化，肺癌的發病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌，占肺癌的80%～85%。放療是NSCLC最主要治療手段之一，隨著放療技術的快速發展，肺癌的局控率和生存率均表現出一定程度的提高。然而，放療伴隨的不良反應——放射性肺炎（radiation pneumonia，RP）成為了阻礙放射劑量提高的主要因素，而研究表明隨著放射劑量的提高，腫瘤的局控率也隨之升高[2]。本文對NSCLC患者行適形調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），對放療效果進行了短期隨訪，動態監測了肺功能相關指標的變化并分析其與RP的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇貴州省人民醫院2010年5月至2013年4月行IMRT的NSCLC患者，所有患者均經病理學證實。納入標準：（1）有放療指征，擬行放射治療且首次接受放療；（2）放療前未接受手術治療；（3）資料完整，按計劃完成放療。排除胸部外其他部位放療者和資料不全以及不能按計劃完成放療者。共納入52例，其中男38例，女14例，年齡45～81歲，中位年齡63歲。卡氏評分（KPS）大于或等于80分，包括鱗癌37例、腺癌12例、其他3例。臨床分期：Ⅱ期21例，ⅢA期19例，ⅢB期8例，Ⅳ期4例（本例ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期患者均已出現遠處淋巴結轉移，失去手術指征，且自愿接受單一放療）。

1.2 方法

1.2.1 IMRT放療技術 放療前先行常規檢查，證實無放療禁忌證。（1）體位固定：所有患者取仰臥位，熱塑膜配合全碳纖維體位固定器進行固定，以大致腫瘤體表中心配合三維激光定位系統指示，畫出定位標志線，并在激光十字中心放置金屬標志點；（2）CT模擬定位：采用德國西門子公司高精度64排螺旋CT機行薄層CT掃描，層厚3mm，上至環甲膜，下至肋膈角水平；（3）圖像傳輸：通過醫院放射治療局域網絡傳輸定位CT圖像信息；（4）靶區勾畫：利Pinacle 8.0h三維治療計劃系統軟件接收圖像后按照國際輻射單位和測量委員會（ICRU）50號報告勾畫靶區及周圍重要組織。勾畫肺內病變為肺窗所見腫瘤體積，其臨床靶區（CTV）為腺癌腫瘤區（GTV）在各個方向上外放8mm形成CTV，鱗癌GTV在各個方向上外放6mm。勾畫縱隔靶區時采用縱隔窗，當臨床診斷縱隔淋巴結受侵時，肺上、中葉病變的CTV應包括胸廓入口至隆突下2～3cm的同側中上縱隔淋巴結區，并在縱隔臨床陽性淋巴結外放3～5 mm，肺下葉病變的CTV包括同側中下縱隔，主動脈弓至隆突下5cm的區域，并在縱隔臨床陽性淋巴結外放3～5mm。CTV在各個方向上外放5～10mm成計劃靶區（PTV）。（5）采用固定野靜態調強技術實施放療，由Pinnacle逆向計劃系統進行計劃設計，射野為5野，方向由物理師根據實際情況予以設定，采用ELEKTA高能直線加速器8MVX線實施放療。95%PTV＝（60-64Gy／2Gy／30f-32f）。治療計劃系統（TPS）計劃完成后經劑量體積直方圖（DVH）評價并實施放療。要求雙肺V20≤35%，心臟V40≤30%、V30≤40%，脊髓最大放射劑量小于或等于45Gy。

1.2.2 肺功能檢測及隨訪 隨訪3個月，對放療前、放療結束時和放療后第1、3個月患者進行肺功能檢測，采用德國JAEGER公司生產的MS-Diffusion型肺功能儀對患者通氣和彌散功能進行檢測。包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1.0）和一氧化碳彌散量（DLCO），嚴格按照流程規范操作，所有數據均檢測2～3次取最佳數據。

1.2.3 RP診斷及分級標準 RP確診一般需滿足以下條件：（1）臨床表現為發熱、持續性干咳或活動后出現呼吸困難等癥狀2周以上；（2）胸部X線片或CT發現患者肺部纖維化條索影或滲出性實變影。分級標準參照急性RP RTOG標準[3]：0級，未變化；Ⅰ級，用力呼吸困難或有輕度干咳；Ⅱ級，輕微用力時呼吸困難，需要用藥的持續性咳嗽；Ⅲ級，用藥無效的嚴重咳嗽，安靜時呼吸困難，需間斷吸氧；Ⅳ級，呼吸功能不全，需輔助通氣治療。

1.3 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布用中位數和百分位數（Q25～Q75）表示，采用非參數檢驗，運用Spearman相關分析，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 隨訪結果 放療3個月后，52例患者有49例獲得隨訪，隨訪率94.20%。49例患者中，剔除2例出現肺內復發或肺轉移的患者，共47例納入最終研究。其中RP 18例，RP發生率為38.30%。RP患者中Ⅰ級11例，Ⅱ級5例，Ⅲ 級2例，未發現Ⅳ級及以上RP患者。并根據患者是否發生RP分為RP組（n＝18）和非RP組（n＝29）。

2.2 NSCLC患者放療前及放療后各時間段肺功能指標比較FVC放療結束時和放療1個月后均有一定程度的升高，但升高不明顯（P＞0.05），3個月后回到放療前水平；FEV1.0放療結束時較放療前升高，但升高不明顯（P＞0.05），3個月后與放療前比較明顯降低（P＜0.05）；DLCO放療1個月、3個月后均較放療前明顯降低（P＜0.05），見表1。

表1 NSCLC患者放療前后各時間段肺功能指標比較（±s，n＝47）

表1 NSCLC患者放療前后各時間段肺功能指標比較（±s，n＝47）

＊：P＞0.05，＃：P＜0.05，與放療前比較。

時間 FVC（L） FEV1.0（L） DLCO（mL／min）放療前2.55±0.34 1.90±0.47 16.78±4.49放療結束時 2.68±0.42 2.02±0.54 14.52±2.84放療后第1個月 2.60±0.37＊ 1.81±0.35＊ 12.77±3.24＃放療后第3個月 2.54±0.33＊ 1.76±0.34＃ 10.04±2.94＃

2.3 肺功能指標與RP發生率的相關性分析 RP組與非RP組比較，FVC、FEV1.0和 DLCO 均顯著降低（t＝3.831、2.902、6.048，P＜0.05），見圖1。相 關 分 析 顯 示，FVC、FEV1.0和DLCO與 RP的發生均呈正相關（r＝0.451、0.405、0.635，P＜0.05）。

圖1 兩組FVC、FEV1.0和DLCO比較

2.4 DVH參數與RP程度的相關性分析 Ⅲ級RP患者V20較Ⅰ級顯著升高（t＝2.451，P＜0.05），其他各級間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；Ⅲ級RP患者V30較Ⅰ級、Ⅱ級顯著升高（t＝2.961、2.978，P＜0.05）。相關分析顯示，V20、V30與RP程度呈正相關（r＝0.689、0.725，P＜0.05），見圖2、3。

圖2 V20與RP程度比較

圖3 V30與RP程度比較

3 討 論

肺癌是病死率最高的惡性腫瘤，放療是不能手術治療的NSCLC最主要治療手段之一。研究表明，隨著放射劑量的提高，腫瘤的局控率明顯提高。RP是放療常見且嚴重的并發癥，是限制腫瘤放射劑量提高的最主要影響因素。RP一旦發生，臨床尚無有效的治療措施。有研究認為，NSCLC患者放療后肺功能指標與預后相關[4]。因此，對NSCLC患者放療后RP的預測以及肺功能的動態監測顯得尤為迫切與必要。

RP與肺Ⅱ型上皮細胞和血管內皮細胞損傷有關，其可能的機制是：肺泡表面活性物質具有保持肺泡張力的功能，主要依賴于肺泡Ⅱ型細胞的分泌和合成；放療照射造成細胞質內含表面活性物質的Lamellar小體減少的同時，活性物質也被釋放到肺泡腔內，造成肺泡內的張力變化，肺的順應性降低，導致肺泡的塌陷。放射對血管內皮細胞造成損傷，增加了血管壁的通透性，引起毛細血管超微結構改變，導致血管內膜裸露、內皮細胞脫落和毛細血管栓塞或阻塞。本研究隨訪到的47例NSCLC放療后發生RP 18例，RP發生率為38.30%，略高于國外報道[5-8]。這可能是由于不同地區醫療條件不同以及患者基線情況不同導致的。另外RP患者中Ⅰ級11例，Ⅱ級5例，Ⅲ 級2例，未發現Ⅳ級及以上RP患者。

在IMRT計劃系統中，劑量的計算是在三維網絡矩陣中進行的。DVH是計算靶區和重要器官內有多少體積受到了多高劑量水平放療照射的方法，是評價IMRT計劃最有效的工具。DVH主要的觀察指標包括雙肺接受10、15、20、30、35和40Gy照射劑量的體積百分數（V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40）。IMRT計劃系統提供了大量的DVH參數，研究認為V20和V30可以預測RP的發生，且與RP的程度密切相關。本研究對V20和V30RP程度的相關性進行了分析，發現V20、V30與RP程度呈正相關，表明V20、V30值越大，RP越嚴重，這與Wang等[6]的報道結果一致。

V20和V30作為DVH中的兩個觀測點，并不能完全體現DVH的其他信息；加上DVH圖認為所有的肺區域在功能上都一樣，沒有考慮到空間信息。因此，很多學者嘗試用其他指標來預測RP的發生和判斷RP的嚴重程度，諸多研究認為通氣功能指標（FVC和FEV1.0）和DLCO與 RP發生相關[9-11]。本研究發現，FVC和FEV1.0在放療結束時和放療1個月后均有一定程度的升高，但這種升高并不顯著；3個月后FVC下降到放療前水平，FEV1.0較放療前明顯降低。而DLCO放療1、3個月后均較放療前明顯降低。放療致腫瘤退縮，氣管狹窄得到緩解，因此放療結束時和在短期內肺通氣功能得到改善。隨著時間的延長，這種改善作用逐漸地被削弱，加上RP的發生，致使患者通氣功能回到放療前水平甚至出現明顯下降。另一方面，由于放療照射并不能增加肺泡表面的有效面積和灌注，因此不能增加氣體的交換，表現為DLCO持續下降。相關分析顯示，FVC、FEV1.0和DLCO與RP的發生均呈正相關，提示RP與非RP患者比較，FVC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高，說明RP與非RP患者比較，FVC、FEV1.0和DLCO均有一定程度升高。這主要與RP患者肺損傷導致肺通氣功能和彌散功能下降有關，具體機制有待進一步深入研究[12]。

綜上所述，本文對NSCLC患者放療前后肺功能相關指標進行了動態監測，并初步證實了FVC、FEV1.0和DLCO與RP的發生相關，DVH參數V20、V30與RP程度相關。但由于樣本量偏小，其對RP的長期影響尚需要進一步擴大樣本和延長隨訪時間進行深入的研究。

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