三葉因子1與胃癌的中西醫研究進展

鄧慶圓,陳國忠

(1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧530001;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧530001)

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三葉因子1與胃癌的中西醫研究進展

鄧慶圓1,陳國忠2*

(1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧530001;2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧530001)

胃腸黏膜的慢性損傷是胃腸道腫瘤發生的病理基礎，因此快速修復受損的上皮細胞對預防腫瘤的發生具有非常重要的意義。三葉因子家族作為胃腸道腔內因子，在胃腸道的保護和修復中發揮著重要作用，近年來大量的研究表明TFF1與胃癌的關系密切，是重要的抑癌基因。就TFF1的表達、功能及與胃癌關系做一綜述。

三葉因子1;胃癌;研究進展

三葉因子家族是一種由胃黏液細胞分泌的小分子調節肽，其分子具有特定的三葉草結構域，具有保護胃腸黏膜、誘導細胞分化及抑制腫瘤細胞增殖的作用。其中，TFF1作為胃腸道腫瘤的抑制因子，探討其在胃黏膜損傷中發揮的作用及其機制，具有重要的臨床意義。

1 TFF1結構及功能

TFF1在人體乳腺癌細胞MCF-7中獲得，包括3個外顯子、2個內含子和2個轉錄啟動子，位于21q22.3染色體上。每個TFF1分子由60個氨基酸組成，含有7個半胱氨酸殘基，二級結構由α螺旋和2個反向平行折疊組成，經二硫鍵相互連接，形成三葉域結構。該結構的穩定性使TFF1在胃腸道中具有耐高溫、抗酸及抗蛋白酶水解的特性。TFF1通過與糖蛋白結合，減少有害物質對黏膜的損傷，起到保護和防御的作用。TFF1的3種存在形式為單聚體、二聚體及具有較強生物活性的復合體，其中復合體能增加TFF1的活性和延長半衰期。TFF1可與受體及轉運蛋白結合而產生作用。TFF1還具有黏膜修復功能，機制可能與其促進細胞移行相關[1]。

2 TFF1與胃癌

1996年，Lefebvre將小鼠TFF1基因敲除后，其上皮細胞過度增生，突變的小鼠胃竇或幽門部出現腺瘤，30%進展為上皮或黏膜多病灶癌[2]，表明TFF1可能是一種胃特有的腫瘤抑制因子。

2.1 在胃癌中的表達

TFF1在彌漫型胃癌中表達，而在腸型胃癌中表達降低或缺失。計敏等[3]應用免疫組化法分析胃癌組織中TFF1的表達情況，胃癌組織TFF1的表達減少，其表達強度與癌組織的分化程度呈正比，分化程度越低，表達越少。研究表明TFF1在正常胃黏膜中表達最高，在上皮不典型增生至胃癌發展中逐漸下降，提示TFF1表達的降低也許是胃腸道腫瘤病變中的一個早期事件，對胃癌早期診斷和治療有一定意義。

2.2 機制

目前認為，胃癌中TFF1的表達下降主要與雜合子丟失及啟動子的甲基化有關。最早通過等位基因研究發現在胃腺癌細胞中許多染色體存在雜合子丟失，包括21號染色體長臂。Carvalho[4]檢測到所有出現雜合子丟失的病例均不表達TFF1，進一步證實了雜合子丟失是胃癌中TFF1表達降低的機制之一。DNA甲基化主要表現為基因組甲基化水平降低和局部CpG島甲基化的異常升高，后者阻斷DNA與轉錄因子結合，導致TFF1抑癌基因轉錄和表達沉默，進而參與胃癌發生發展。研究發現在TFF1陰性的胃癌細胞中，TFF1啟動子CpG島出現甲基化現象，而在陽性細胞中不存在。對于TFF1基因突變是否在胃癌中發揮作用仍存在爭議。此外，其他一些轉錄因子異常表達也可能與TFF1的下調有關，有待進一步證實。

2.3 TFF1與Hp

醫學界普遍認為，Hp感染與胃癌發生有重要關系，在癌前病變中，Hp感染作為一種刺激因素，加劇了TFF1的表達；而在胃癌中，TFF1表達與Hp感染無明顯相關，可能由于癌細胞破壞了分泌TFF1的黏液細胞，使Hp感染這個刺激因素顯得不足。

2.4 TFF1與胃癌診斷治療

Mori等[5]發現胃癌患者的腹腔灌洗液中含有TFF1和TFF2基因，對于預測早期轉移和不可切除病變有重要價值。Sonoda等[6]用TFF1和MUC2共行RT-PCR檢測33例早期胃癌的淋巴結標本的TFF1 mRNA表達，結果顯示在病理陰性的標本中，有部分表達TFF1，而非胃癌淋巴結標本則不表達TFF1，其陽性率較單用MUC2檢測高，從而提出檢測TFF1 mRNA可成為今后檢查淋巴結微灶轉移的方法，并有可能作為判斷早期胃癌是否行內鏡下切除的指征。

3 中醫研究進展

中醫認為癌瘤形成的原因是：內外致病因素致使機體陰陽失衡，正氣虛弱，機體功能失常，氣血運行失調，可致痰濁瘀血的內生，日久發生腫瘤，而邪毒盤踞，不斷掠奪人體氣血津液以自養，導致臟腑失去氣血津液濡潤，以致正氣虧虛，又易致惡性腫瘤迅速生長、擴散及轉移，從而形成惡性循環。中醫藥在治療胃癌上具有很大的優勢，有增強胃黏膜屏障作用、促進黏膜修復重建、改善胃黏膜血流等作用，能緩解臨床癥狀，配合手術治療，減輕放化療毒副反應，提高治療有效率，延長生存時間。

動物實驗中，當大鼠胃黏膜受到損傷后，自我防御能力下降，補中益氣湯可通過促進TFF1 mRNA與蛋白的表達來提高胃黏膜抵抗力，降低各種攻擊因素導致的易損性，降低胃黏膜的高敏感性，并促進損傷胃黏膜的重建及修復，這可能是補中益氣湯保護胃黏膜的機理之一。陳國忠等發現七方胃痛顆粒可上調對Hp感染的胃癌細胞TFF1 mRNA和蛋白的表達, 并與藥物濃度成正比，這可能是七方胃痛顆粒抑制Hp感染, 促進上皮修復, 防治Hp誘發胃癌的可能機制之一。還有研究發現，TFF1在不同證型胃黏膜組織表達有差異，說明基因有可能決定中醫證型。

4 總結與展望

TFF1發現20余年來，已受到越來越多的重視，TFF1具有保護胃腸道黏膜的功能，在胃腸道腫瘤細胞中有抗增殖及抗凋亡的雙重活性，故有人認為其抗癌作用可能是促癌/抑癌潛能的綜合結果。隨著分子生物學的發展，可從基因組和蛋白質組方面進行深入的研究，為病理生理及臨床的研究提供了新的途徑，而對于TFF1在胃癌發展過程中的作用機制及傳導通路仍是今后的重點研究方向。

[1] 盧雅丕，任建林.三葉因子基因表達調控相關因子[J].世界華人消化雜志，2006,14(30)：2907-2912.

[2] LEFEBVRE O, CHENARD MP, MASSON R,et al. Gastric mucosa abnormalities and tumorigenesis inn mice lacking the pS2 trefoil protein[J].Science, 1996,274(5285): 259-262.

[3] 計敏，鄒輝建，陳 茜，等.三葉因子1在不同胃黏膜病變中的表達[J].實用診斷與治療雜志，2006,20(12):879-880.

[4] CARVALHO R, KAYADEMIR T, SOARES P,et al. Loss of heterozygosity and promoter methylation, but not mutation, may underlie loss of TFF1 in gastric carcinoma[J]. Lab Invest, 2002, 82(10): 1319-1326.

[5] MORI K, SUZUFI T, UOZAKI H,et al.Detection of minimal gastric cancer cells in peritoneal washings by focused microarray analysis with multiple markers: clinical implications[J].Ann Surg Oncol, 2007, 14(5): 1694-1702.

[6] SONODA H,YAMAMOTO K,KUSHIMA R,et al. Detection of lymph node micro metastasis in pN0 early gastric cancer: efficacy of duplex RT-PCR with MUC2 and TFF1in mucosal cancer[J]. Oncol Rep, 2006,16(2): 411-416.

(責任編輯：李嵐春)

2014-02-28

國家自然科學基金(81260529)

鄧慶圓(1986-)，女，廣西中醫藥大學碩士研究生，研究方向為中醫藥治療脾胃病。

陳國忠(1970-)，男，廣西中醫藥大學第一附屬醫院主任醫師，研究方向為中醫藥治療脾胃病。

R735.2

A

1673-2197(2014)10-0049-02