4例氯吡格雷抵抗患者合理用藥監護

梁宇,王可可,姜明燕

(1.中國醫科大學附屬第一醫院藥學部,沈陽 110001;2.中國醫科大學第一臨床藥學教研室,沈陽 110001)

4例氯吡格雷抵抗患者合理用藥監護

梁宇1,2,王可可1,2,姜明燕1,2

(1.中國醫科大學附屬第一醫院藥學部,沈陽 110001;2.中國醫科大學第一臨床藥學教研室,沈陽 110001)

目的 探討臨床藥師參與氯吡格雷抵抗患者藥物治療及開展藥學監護的方法。方法針對4例氯吡格雷抵抗的患者,臨床藥師從患者基因多態性、并發癥的影響、藥物相互作用以及檢測指標合理分析等方面考慮,為患者制定個體化的治療方案,并進行藥學監護及隨訪。結果在住院期間及之后隨訪的3～6個月中,患者達到預期治療目標。結論臨床藥師參與氯吡格雷抵抗患者的藥物治療有利于提高臨床藥物治療水平。

氯吡格雷;臨床藥師;藥學監護

氯吡格雷聯合阿司匹林用于經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的抗血小板治療已被相關臨床指南廣泛推薦。然而,即便嚴格按照指南接受雙重抗血小板治療,仍有部分患者不能達到預期的血小板抑制水平,甚至發生心腦血管事件,被稱為氯吡格雷抵抗[1]。雖然有關氯吡格雷抵抗國際上仍缺乏統一標準,其發生機制尚存爭議,但如何根據患者的情況制定個體化方案、避免不良事件發生,已成為當前抗血小板治療研究的新熱點,而這正是臨床藥師發揮專業特長,開展藥學服務的新契機。筆者以監護的4例氯吡格雷抵抗患者為例,總結臨床藥師對該類患者開展藥學監護的切入點。

1 避免藥物相互作用

1.1 病例概況 患者,女,62歲。因“發作性胸骨后疼痛10 h”入院,診斷為:冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死(KillipⅡ級),原發性高血壓病Ⅲ級(極高危)。入院后急診行PCI術,術前給予阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氫氯吡格雷片300 mg嚼服,術后調整口服阿司匹林腸溶片100 mg,qd;硫酸氫氯吡格雷片75 mg, qd,。此外還給予奧美拉唑腸溶片預防應激性潰瘍,雷米普利片抑制心肌重構、控制血壓,阿托伐他汀鈣片穩定斑塊,美托洛爾片降低心肌耗氧。實驗室檢查結果:低密度脂蛋白3.6 mmol·L-1,二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導血小板聚集率87%,加用西洛他唑50 mg,bid。臨床藥師建議將抑酸藥調整為泮托拉唑,調脂藥更換為瑞舒伐他汀治療。1個月后停用西洛他唑,隨訪4個月,復查血小板聚集率2次,分別為44%,49%,患者未發生心血管不良事件及出血事件。

1.2 藥學監護 氯吡格雷是前體藥物,經氧化水解產生活性代謝物而發揮作用,這一過程主要受CYP3A4調節,CYP2C19也有一定作用。在對氯吡格雷抵抗機制的研究中發現藥物相互作用占有較高比例,尤其是質子泵抑制藥(proton pump inhibitors,PPI)和他汀類藥物與其相互作用。一項對1980年至2011年PPI與氯吡格雷聯用對PCI術后患者遠期心血管事件研究的Meta分析結果表明:聯合應用PPI與氯吡格雷可使冠心病PCI術后患者再次發生心血管不良事件的風險增加,建議謹慎選擇聯合用藥[2]。另一篇氯吡格雷聯用PPI對心血管事件影響的Meta分析也得出類似結論,并對不同PPI影響大小進行比較:蘭索拉唑聯用氯吡格雷對負性心血管事件發生影響最高,其次為奧美拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑,最后為泮托拉唑[3],國外較新的一些研究也建議選擇泮托拉唑[4]。因此,建議醫生對于并發高胃腸道出血風險的患者選用對CYP2C19抑制作用更小的泮托拉唑治療。調脂藥中普伐他汀不經過P450酶代謝,相互作用最小,但該藥降脂作用較弱,不適于該患者強化降脂的治療需求,因此建議選用僅部分經CYP2C9代謝的瑞舒伐他汀治療。

2 關注患者的基因多態性

2.1 病例概況 患者,男,57歲,因“胸痛14年,加重3 h”入院。診斷為:冠心病急性廣泛前壁心肌梗死,原發性高血壓Ⅲ級(極高危),2型糖尿病。入院后急診行PCI術,術前給予阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氫氯吡格雷300 mg嚼服,術后調整為阿司匹林腸溶片100 mg,qd,po;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,qd,po。此外還給予泮托拉唑腸溶片預防應激性潰瘍,咪達普利片抑制心肌重構,瑞舒伐他汀鈣片穩定斑塊,美托洛爾片降低心肌耗氧,硝普鈉靜脈泵入控制血壓,胺碘酮靜脈泵入控制心律。實驗室檢查:入院第2天血小板聚集率(ADP誘導)90%,加用西洛他唑50 mg,bid,并行CYP2C19基因型測定,未發現基因突變。3 d后復查血小板聚集率為51%,1個月后停用西洛他唑,復查血小板聚集率為46%。隨訪6個月,患者未發生心血管不良事件及出血事件。

2.2 藥學監護 基因機制占氯吡格雷抵抗機制的30%,其中關于CYP2C19基因多態性的研究較多。2010年MEGA等[5]進行的一項薈萃分析結果表明:攜帶一個及以上CYP2C19突變位點的患者發生心血管不良事件的概率顯著大于非攜帶者。新近的研究也表明CYP2C19*2等位基因與氯吡格雷抵抗相關性較高(P＜0.01)[6]。2010年3月美國食品藥品管理局(Food and Drug Admistraton,FDA)的黑框警告指出:氯吡格雷低代謝者不能有效地將其轉化為活性產物而發揮抗血小板效應,醫務人員應當對低代謝者考慮選用其他抗血小板藥物或調整氯吡格雷劑量策略[7]。因此,對于經濟條件允許的患者應進行基因型檢測,為個體化治療提供依據。本例選擇了聯合治療方案,即在雙聯抗血小板的基礎上聯合西洛他唑治療。HAN等[8]進行一項隨機研究證實,這種聯合治療可顯著減少遠期支架內再栓塞及缺血事件的發生,而對出血等二級終點不產生影響。但該患者基因型檢測結果不存在等位基因突變,應積極查找是否存在其他原因。該患者3 d后及停用西洛他唑后復查血小板聚集率均與初次檢測結果相差較大,主要考慮氯吡格雷沒有達到穩態。該藥75 mg,每日1次重復給藥,其抑制作用逐步增強,并在3～7 d達到穩態,穩態時平均抑制水平為40%～60%。該患者服用沖擊量后1 d測定的血小板聚集率不一定能真實反映長期服用的血小板抑制水平,服藥約5 d復查該指標,根據其變化趨勢調整治療方案可減少盲目增加劑量或聯合治療帶來的出血風險及經濟負擔。

3 關注并發癥對治療方案的影響

3.1 病例概況 患者,男,60歲。因“左側肩胛區、心前區疼痛5 d,加重1 d”入院。診斷為:冠心病急性廣泛前壁心肌梗死(KillipⅢ級);2型糖尿病。入院后給予硝酸異山梨酯擴冠并減低前負荷,阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素等藥物抗栓治療,阿托伐他汀鈣調脂、穩定斑塊,埃索美拉唑預防應激性潰瘍,擬病情穩定后行冠脈造影及PCI術。但入院當日夜間,患者臥位休息時突然出現口歪嘴斜,口齒不清,意識模糊。心電監護示:血壓115/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率70次·min-1,血氧飽和度96%,觀察5 min,患者面部恢復正常,但言語仍不清晰,意識稍遲鈍。急行顱腦CT,神經內科會診診斷為缺血性腦血管病,腦干梗死可能性大,給予長春西汀30 mg,qd,單唾液酸鈉四己糖神經節苷脂60 mg,qd,靜脈滴注。入院第3天,測得血小板聚集率(ADP誘導)為96%,考慮可能為氯吡格雷抵抗,建議進行基因型檢測,家屬因經濟因素拒絕。隔日復查結果為68%,檢測便潛血為陽性,考慮患者出血風險較高,沒有調整治療方案。入院第7天,行顱腦MR平掃:右側額顳頂葉多發近期腦梗死,腦內多發小缺血灶。加用甘油果糖250 mL,qd,靜脈滴注。患者狀況不適合介入治療,暫回家保守治療,出院前復查血小板聚集率為59%,保持原方案治療,隨訪3個月未發生心血管事件及出血事件。

3.2 藥學監護 該患者首次測得ADP誘導血小板聚集率為96%,復查結果為68%,均提示患者可能存在氯吡格雷抵抗,雖然沒有進行基因型檢測,原則上也應該調整藥物治療方案,但該患者突發急性腦梗死,使病情復雜化,臨床藥師應該針對其病情發展制定個體化給藥方案,監護點主要包括兩方面。

3.2.1 出血風險的評估 2011 ESC-NSTE-ACS管理指南首次推薦了CRUSADE評分用于評估NSTE-ACS患者院內的出血風險[9]。臨床藥師對該患者進行CRUSADE風險評分,結果為38分,屬中危,并且腦梗死本身即是發生出血的危險因素,因此在進行抗栓治療時應格外謹慎。

3.2.2 心血管事件風險評估 采用GRACE評分進行評估,結果為176分,屬于高危患者,在無法進行介入治療的情況下應給予強化的保守治療,其中包括強化抗血小板、抗凝、強化他汀治療等。因此,雖然普伐他汀藥物相互作用較少,但考慮其降脂作用較弱不予以采用,但阿托伐他汀經CYP3A4代謝,與氯吡格雷相互作用較大,建議選用瑞舒伐他汀治療。該患者受心肌梗死、腦梗死的雙重打擊,應激性潰瘍的發生風險增高,且便潛血陽性,提示患者消化道出血風險較大,應選擇作用較強的質子泵抑制藥,靜脈治療,埃索美拉唑應用合理,可待病情平穩后早日停藥,或更換對氯吡格雷代謝影響較小的泮托拉唑治療。

4 關注其他藥物對血小板聚集率的影響

4.1 病例概況 患者,男,59歲。因“間斷胸痛5年,加重20 h”入院。2年前患者曾行冠脈造影并植入支架1枚,術后規律服藥。本次入院急診造影結果示:原支架完全閉塞,右冠狀動脈完全閉塞,于病變處各植入支架1枚。術前給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷負荷量沖擊治療,術后調整為阿司匹林腸溶片100 mg,qd, po;硫酸氫氯吡格雷片75 mg,qd,po;術中給予替羅非班10 μg·kg-1靜脈推注,術后以0.15 μg·kg-1·min-1靜脈泵入,持續48 h。入院第2天血小板聚集率(ADP誘導)12%,5 d后復查血小板聚集率為74%,將氯吡格雷劑量調整至150 mg,qd,po。隨訪6個月,患者未發生心血管不良事件及出血事件。

4.2 藥學監護 患者首次PCI術后規律服用抗血小板藥物、降脂藥物等,仍于2年后發生心肌梗死,且為雙支病變,血栓負荷較重,提示患者抗血小板治療效果不佳,但患者首次測定的血小板聚集率為12%,使得醫生沒有及時調整方案。藥師分析指標測定的時間發現,患者當時正應用替羅非班治療,該藥為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥,可以抑制ADP誘導的血小板聚集90%以上,故若想考察氯吡格雷效果,應在停止滴注替羅非班以后再行測定,故建議醫生復查該指標,復查結果才反映出患者的真實情況。

5 討論

關于氯吡格雷抵抗的臨床處理目前尚沒有統一標準,常見的處理方法除本文提及的避免藥物相互作用、聯合治療外,還包括增加藥物劑量和替代治療。多項研究結果表明給予氯吡格雷抵抗患者高維持劑量可以顯著增強血小板聚集的抑制反應,降低復合終點事件發生率[10-11]。普拉格雷和替格瑞洛不受CYP2C19等位基因突變的影響,成為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物。但由于基因型檢測價錢昂貴,兩種藥物又不易獲得,替代治療的可行性較差。氯吡格雷抵抗是當下的研究熱點,也是心血管內科臨床藥師開展藥學服務的重點之一。臨床藥師應該通過查閱大量文獻,掌握科研最新動態,發揮專業優勢,協助醫生為患者制定個體化的治療方案,保證臨床療效,降低不良反應發生,提高臨床合理用藥水平。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.034

R969.3;R541

B

1004-0781(2014)08-1099-03

2013-10-24

2013-12-30

梁宇(1982-),女,遼寧沈陽人,主管藥師,碩士,研究方向:臨床藥學、藥物分析學。電話:(0)13842093172, E-mail:wsliangyu@126.com。