腎移植患者免疫抑制藥治療的藥學監護

曾緣緣,李丹瀅,方蕓

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院,南京 210008;2.中國藥科大學藥學院,南京 211100)

·臨床藥師交流園地·

腎移植患者免疫抑制藥治療的藥學監護

曾緣緣1,2,李丹瀅1,方蕓1

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院,南京 210008;2.中國藥科大學藥學院,南京 211100)

目的 探討臨床藥師對腎移植術后患者開展免疫抑制藥藥學監護的模式和方法。方法臨床藥師通過深入臨床,從初始用藥方案制定、用藥方案調節、不良反應處理、用藥教育和出院隨訪等方面開展免疫抑制藥的藥學監護。結果臨床藥師對腎移植患者進行免疫抑制藥治療藥學監護,可以提高患者依從性、生存率和生存質量,減少藥物不良反應。結論臨床藥師推進該院免疫抑制藥的合理使用及個體化用藥進展。

免疫抑制藥;藥學監護;移植,腎

腎移植是目前治療終末期腎病最強有力的手段,但腎移植術后的排斥反應一直是影響移植患者生存率的最大因素。免疫抑制藥在臨床的廣泛應用,極大推動了移植的實施,提高了移植物的存活率,改善了患者的生存質量[1]。臨床常用的免疫抑制藥有環孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯、糖皮質激素等。環孢素和他克莫司的治療窗狹窄,口服生物利用度個體差異大[2],劑量過低易造成排斥反應,劑量過高則帶來嚴重不良反應。加之腎移植術后,尤其在住院期間,患者往往用藥復雜,藥物間相互作用多,極有必要對患者實施免疫抑制藥的藥學監護[3]。

1 初始用藥方案制定

1.1 病例概況 患者1,女,54歲,體質量62 kg。慢性腎功能不全(尿毒癥期)伴有高血壓,糖尿病。腎移植術后采用他克莫司-嗎替麥考酚酯-糖皮質激素三聯療法。他克莫司用量為0.1 mg·kg-1·d-1,根據體質量,他克莫司3 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯1 g,bid,po,糖皮質激素術后3 d內500 mg,靜脈滴注,3 d后96 mg,po,每天16 mg遞減,至16 mg維持劑量。考慮到患者有糖尿病史,而他克莫司會干擾血糖代謝,出現高血糖和移植后糖尿病的可能性,臨床藥師建議將他克莫司換成環孢素100 mg,bid,po。醫生權衡后采納了臨床藥師的建議。

1.2 藥學監護患者基本信息將直接影響術后給藥方案的制定。臨床藥師應綜合考慮患者的年齡、性別、體質量、現病史、服藥史、過敏史等情況,從中發現藥學監護點,為患者制定最適用的用藥方案并擬定初始劑量。①年齡:與年輕患者相比,老年患者自身免疫力較低,環孢素或者他克莫司血藥濃度相對較低時即可達到所需的免疫抑制的程度;②性別:環孢素會引起多毛(15%～40%)、齒齦增生(10%～30%)等癥狀,年輕女性或者對容貌有要求的患者建議使用他克莫司;③體質量:環孢素和他克莫司的初始劑量是根據患者的體質量制定的,與其他免疫抑制藥聯用時,環孢素口服用量為3.0～6.0 mg·kg-1·d-1,bid,他克莫司為0.1 mg·kg-1·d-1,bid;④現病史:他克莫司對血糖代謝影響較大[4],糖尿病患者,建議選擇環孢素;⑤服藥史:伊曲康唑膠囊、鹽酸地爾硫 緩釋膠囊等肝藥酶抑制藥會增加環孢素和他克莫司的血藥濃度[5],相反,巴比妥類藥物會降低其濃度;⑥過敏史:如果青霉素過敏,建議使用其他種類的抗生素預防感染;⑦CYP3A5基因表達:攜帶CYP3A5*1等位基因者血藥濃度/劑量比明顯低于攜帶CYP3A5*3等位基因者[6];⑧經濟情況:環孢素的價格比他克莫司便宜。

2 用藥方案的調節

2.1 病例概況 患者2,女,24歲,體質量46.5 kg。術后第14天,一般情況可,無發熱咳嗽,無惡心嘔吐,移植腎區無不適,食納睡眠可,大小便正常。體檢:體溫37.4℃,血壓121/85mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。他克莫司2.5 mg,po,bid,血藥濃度為12.10 ng·mL-1。3 d前胸部CT示兩肺感染,今日血培養電話回報真菌孢子陽性,予氟康唑靜脈滴注抗感染。考慮到氟康唑為肝藥酶抑制藥,會使他克莫司血藥濃度上升,特別是靜脈制劑,同時患者處于肺部感染的特殊時期,需要降低他克莫司對機體的免疫抑制作用,臨床藥師建議減少他克莫司用量,采用1 mg,bid, po,同時密切觀測患者血藥濃度的變化。醫生采納臨床藥師建議。患者術后第18天,他克莫司血藥濃度10.50 ng·mL-1。鑒于血藥濃度仍處于正常值上限,臨床藥師建議他克莫司用量改為0.5 mg,bid,po。患者術后第25天,無發熱、畏寒,無咳嗽、咯痰。體檢:體溫36.6℃,血壓121/89 mmHg。他克莫司血藥濃度9.20 ng·mL-1。醫生考慮氟康唑靜脈滴注已達2周,而癥狀緩解,第26天停藥。臨床藥師查閱《中國腎移植手冊Ⅱ》:對于腎移植患者的真菌性肺炎的治療應該在癥狀消失后的5～7 d停用靜脈滴注,改為口服氟康唑50～100 mg·d-1,1～2周。所以建議醫生不要停用氟康唑,而是繼續口服氟康唑100 mg·d-1,2周。醫生采納。患者1周后順利出院,回家后繼續口服氟康唑1周。

患者3,男,20歲,體質量54 kg。腎移植術后2個月,采用他克莫司-嗎替麥考酚酯-激素三聯療法。他克莫司3.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.75 g,bid,po,甲潑尼龍片12 mg,qd,po。他克莫司血藥濃度為5.2 ng·mL-1。血常規:白細胞計數3.2×109·L-1,紅細胞計數3.27×1012·L-1。生化指標:尿素氮8.3 mmol·L-1,肌酐96 μmol·L-1。醫生認為患者術后僅2個月,血藥濃度偏低,予以增加他克莫司用量至4 mg,bid,po。根據患者的體質量,他克莫司每天7 mg的總量已經很高,繼續增加他克莫司用量,可能相應增加其帶來的不良反應。而患者血常規示紅細胞計數3.2×109·L-1,白細胞計數水平低下。鹽酸小檗胺片用于白細胞減少癥,研究表明其可以增加他克莫司血藥濃度[7]。臨床藥師建議加用鹽酸小檗胺2片,tid,po,他克莫司劑量不變,1周后復查他克莫司血藥濃度。醫生表示采納,1周后復查患者血藥濃度為8.3 ng·mL-1。

2.2 藥學監護 環孢素(或者他克莫司)治療指數較窄,且不同個體間高度差異使其需要進行血藥濃度的監測,避免其濃度過高造成的不良反應和濃度過低造成的排斥反應[8]。根據文獻[9-10],他克莫司濃度術后1～3個月適宜在5～15 ng·mL-1,4～6個月為5～10 ng·mL-1,＞6個月為3～10 ng·mL-1;環孢素濃度術后6個月時保持200 ng·mL-1,1年末在100 ng·mL-1,長期維持約在50 ng·mL-1為理想谷值。臨床上要結合患者的自身條件、免疫抑制藥的聯合治療、是否并發感染、聯合用藥等情況,綜合考慮血藥濃度的具體范圍。通常負荷劑量和維持劑量都要比說明書推薦的劑量要少[11]。如何盡快達到和維持適合濃度對于臨床藥師來說是一個非常巨大的挑戰。

3 藥物不良反應的處理

3.1 病例概況 患者4,男,56歲。腎移植術后兩年余,因移植后急性排斥反應收治入院。患者主訴已自行停藥1個月,原因是近期服環孢素之后出現不可耐受的胃部不適。考慮胃腸功能紊亂是環孢素的常見不良反應,臨床藥師建議患者及時去消化科就診,糾正胃腸不適。出院后改變空腹服用環孢素而選擇飯后服用來減輕環孢素帶來的胃部不適,同時1周后復查環孢素濃度,及時調整環孢素濃度。

患者5,男,33歲。腎移植術后5年余,因腎移植術后腹瀉半年余收治入院。他克莫司1.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.5 g,bid,po,甲潑尼龍片4 mg,qd,po,纈沙坦膠囊80 mg,qd,po,酒石酸美托洛爾片80 mg, qd,po,鹽酸地爾硫 緩釋膠囊90 mg,qd,po。他克莫司血藥濃度為11.8 ng·mL-1。生化:血尿素氮7.89 mmol·L-1,肌酐140 μmol·L-1。患者主訴苯丁哌胺1粒可以止住腹瀉,但是停藥又發生,反復半年余。醫生考慮患者腹瀉為嗎替麥考酚酯的不良反應,嗎替麥考酚酯用量改為0.25 g,bid,po,而他克莫司濃度偏高,改為1 mg,bid,po。臨床藥師認為,他克莫司濃度升高可能是由于患者腹瀉造成,所以減藥后,在患者腹瀉得到控制后一定要繼續密切關注他克莫司血藥濃度,及時調整劑量。對于嗎替麥考酚酯腹瀉的不良反應,可以將嗎替麥考酚酯0.5 g,bid,po,改為麥考酚鈉腸溶片360 mg,bid,po。醫生接受臨床藥師的建議。改用麥考酚鈉腸溶片后,患者腹瀉情況好轉。

3.2 藥學監護 臨床上免疫抑制藥的廣泛使用極大的提高了腎移植患者的生存率,但是其不良反應已經影響到腎移植術后患者的生存質量和移植腎的長期存活率。環孢素的不良反應主要包括腎功能損害、高血壓、震顫、多毛、胃腸道紊亂、齒齦增生等。他克莫司的不良反應主要包括高血壓、頭痛、震顫、高血糖、糖尿病、腎功能損害、胃腸道紊亂等。嗎替麥考酚酯的不良反應主要有胃腸道反應、骨髓抑制等。臨床藥師需要熟悉免疫抑制藥的各種不良反應與相應的處理。

4 免疫抑制藥用藥教育

腎移植術后患者出院后仍需長期服藥,但很多患者對自己的用藥缺乏足夠的了解,可能導致患者用藥依從性不佳,或不能及時發現藥物不良反應等問題。所以臨床藥師應強化對患者的出院教育,提高患者出院后的依從性,并且告知患者出院后在使用免疫抑制藥過程中需要注意的問題,同時給以紙質的出院教育資料。

5 出院后的隨訪

5.1 病例概況 患者6,男,37歲。腎移植術后9個月余。門診測他克莫司血藥濃度4.5 ng·mL-1,臨床藥師考慮患者術后不到1年,這個血藥濃度偏低,詢問患者用藥情況。患者主訴,他克莫司1.5 mg,bid,po,嗎替麥考酚酯0.75 g,bid,po,甲潑尼龍片4 mg,qd, po。沒有增加其他影響血藥濃度的藥物。繼續詢問,得知患者出院后,體質量從65 kg上升到80 kg。臨床藥師考慮患者體質量增加,導致他克莫司血藥濃度偏低,建議增加他克莫司用量2 mg,bid,po,1周后復查血藥濃度,根據血藥濃度及時調整他克莫司用藥。1周后血藥濃度上升至8.0 ng·mL-1。

5.2 藥學監護 鑒于腎移植患者用藥的特殊性,臨床藥師的職責不應該僅限于住院期間,而應延伸到出院后。特別是出院后的前3個月,這段時期是感染的高發期,移植腎的恢復情況、血藥濃度是否穩定、排斥反應都需要被密切關注。此期間,患者需要每周定時監測血藥濃度、血/尿常規、肝腎功能,并及時根據結果調整免疫抑制藥的劑量。臨床藥師應該收集患者每次復查的生化指標和環孢素(或者他克莫司)的血藥濃度,如果血藥濃度波動很大,應及時和患者聯系,了解患者用藥情況與依從性,幫助患者調整藥物劑量,使患者能獲得最大的收益。

6 結束語

對于腎移植術后的患者,免疫抑制藥的使用將伴隨其一生。如何讓患者更好地認識、應用免疫抑制藥,提高患者依從性是臨床藥師的任務。同時藥學監護重點應該放在如何使環孢素(或者他克莫司)濃度保持在合適的治療窗內,避免濃度過低造成的排斥反應和濃度過高引起的藥物不良反應。一名合格的臨床藥師,不但要有豐富的藥學知識,也要有較多的臨床醫學知識,要不斷學習循證醫學、循證藥學等新理論,這樣才能在實際工作中得心應手,更好地為患者服務。例如基因多態性,對于他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素三聯療法,他克莫司首劑量一般經驗取0.1 mg·kg-1·d-1,但臨床上可以通過檢測患者CYP3A5的基因型給出更加科學的給藥建議。CYP3A5*1/*1(野生純合子)和CYP3A5* 1/*3(突變雜合子)基因型的受體較CYP3A5*3/*3 (突變純合子)的患者他克莫司濃度/劑量比低,CYP3A5 *1/*1和CYP3A5*1/*3基因型的受體可以采用0.15 mg·kg-1·d-1,而CYP3A5*3/*3可以用0.075 mg·kg-1·d-1的首劑量。藥學監護是醫院實施醫療防治工作的重要一環,是未來醫院藥學的發展方向,對腎移植患者實施個體化給藥方案并實施藥學監護,能使腎移植患者處于最佳的免疫抑制狀態,對降低術后不良反應、延長移植腎存活時間、提高患者生存質量益處良多,對于腎移植患者的長期存活至關重要。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.031

R969.3;R617

B

1004-0781(2014)08-1091-03

2013-09-27

2013-11-27

曾緣緣(1989-),女,江蘇南京人,在讀碩士,研究方向:免疫抑制藥個體化給藥及合理應用。電話:(0) 18252092722,E-mail:zengyuanyuannj@126.com。

方蕓(1959-),女,江蘇南京人,主任藥師,碩士生導師,學士,研究方向:臨床合理用藥和中藥藥理學。電話: 025-83105660,E-mail:njglfy@163.com。