18例藥物性牙齦增生的咨詢資料分析

唐曉霞,陳大奎,宋玉瓊,朱雯雯,汪紅梅,李星,段曼,李進東

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬孝感醫院,孝感 432100;2.武漢市漢南區人民醫院,武漢 430090)

18例藥物性牙齦增生的咨詢資料分析

唐曉霞1,陳大奎1,宋玉瓊1,朱雯雯1,汪紅梅1,李星1,段曼1,李進東2

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬孝感醫院,孝感 432100;2.武漢市漢南區人民醫院,武漢 430090)

目的 回顧性分析藥物性牙齦增生的藥物咨詢特點和內容,為深入開展藥物咨詢工作提供參考。方法統計分析2011年至2013年本院藥物性牙齦增生的藥物咨詢記錄。結果臨床醫師、護士、患者均有咨詢;咨詢涉及藥物品種,不良反應的判斷和鑒別,影響的相關因素及臨床處置四方面的內容。結論藥物性牙齦增生臨床發病機制不清,需臨床藥師不斷地更新知識,了解文獻,匯總分析,服務臨床。

牙齦增生,藥物性;藥物咨詢;臨床藥師

華中科技大學同濟醫學院附屬孝感醫院臨床藥學室接連收到多例患者和醫務人員就藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth,DGO)的藥物不良反應的咨詢。近年來該院藥物性牙齦增生的不良反應報告逐漸增多,2009年至2011年僅報告5例,2011年至2013年激增至18例,多數可以界定為藥物不良反應,可能與相關藥物(如鈣離子通道阻滯藥)使用增多有關[1-2]。統計分析本院2011年9月至2013年9月藥物性牙齦增生的18例藥物咨詢記錄,報道1例典型病例,并利用文獻資料對易發藥物性牙齦增生的藥物品種進行歸納,判斷和鑒別其不良反應,討論分析相關影響因素,以期為今后的藥物咨詢和不良反應的處置提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2011年9月至2013年9月臨床藥師關于藥物性牙齦增生的咨詢記錄,選擇完整咨詢記錄包括咨詢者信息、患者藥物治療信息、隨訪信息共18例,其余信息不完整的不錄入。

1.2 典型病例 患者,女,29歲。2011年4月10日診斷慢性腎臟病、慢性腎衰竭、CKD5期、腎性高血壓、腎性貧血。2011年4月16日行腹膜透析治療至今。一直服用非洛地平緩釋片(商品名:波依定)10 mg, qd;多糖鐵復合物膠囊0.15 g,qd;復方α-酮酸片4片,tid;鈣爾奇片1片,qd;骨化三醇膠丸0.5 mg,qd;促紅細胞生成素注射液6 000 U皮下注射,每周一次。因血壓控制不理想,于2013年2月開始停服非洛地平緩釋片,改服苯磺酸氨氯地平片(商品名:絡活喜) 10 mg,qd,為控制心率過快,加服美托洛爾片(商品名:倍他樂克)2.5 mg,bid。服用3個月后,2013年5月患者自覺牙齦有腫脹感,未行特殊處理。至2013年6月牙齦增生迅速,牙齦紅腫、脹痛明顯,伴刷牙或咬硬物時牙齦出血,逐漸影響進食,僅能進食流食。2013年7月10日于我院腎內科就診,患者既往無抗癲 藥物和免疫抑制藥用藥史,無牙周疾病病史。醫師和臨床藥師均考慮和苯磺酸氨氯地平可能有關?？谇粚？茩z查:大部分牙齦肥厚、腫脹,牙齦乳頭呈結節狀增生,質地堅韌,略有彈性,呈深紅色。右下前牙區牙齦乳頭呈桑球狀增生,覆蓋牙面,增生使之移位,影響了咀嚼功能,診斷為重度牙齦增生。建議患者馬上停用苯磺酸氨氯地平,改服賴諾普利片10 mg,qd,其他治療藥物不變。予牙周基礎治療,注意口腔衛生,觀察1個月,如牙齦增生不緩解,可行手術切除牙齦治療。1個月回訪患者牙齦增生明顯減輕,進食不受限?？紤]苯磺酸氨氯地平引起DGO可能性極大。

2 結果

2.1 藥物咨詢人群和方式 臨床醫師12人,其中中級醫師4人,高級醫師7人,初級1人;臨床護士2人;藥師1人;患者及其家屬3人。全部為面對面咨詢,事后電話回復13人次。

2.2 藥物咨詢的患者信息 男11例,女7例,年齡15～75歲,平均53歲,高血壓患者服用鈣離子通道阻滯藥14例,腎移植患者服用環孢素(cyclosprine,CsA) 3例,癲 患者服用苯妥英鈉1例。視診牙周有菌斑,牙齦上下均有牙結石。牙齦色紅或暗紅,增生牙齦覆蓋牙冠程度不等,部分齊切緣,嚴重者可見牙移位。用藥時間5個月至6年。既往無牙齦增生病史和相關用藥史。

2.3 藥物咨詢的隨訪信息 16例患者改用其他類別藥物后牙齦增生明顯好轉;1例腎移植患者由于牙齦增生嚴重,患者要求行牙齦切除手術;1例患者換藥后牙齦增生無明顯改善,最后行牙齦切除手術。

2.4 藥物咨詢內容 不同的咨詢者咨詢的角度不同,提取他們的共同點歸納在以下3個實例中。

2.4.1 藥物咨詢實例1 易于引起藥物性牙齦增生的藥物有哪些?發生率有統計數據嗎?

藥師回答:據臨床及文獻報道,可致牙齦增生的藥物主要有3大類,包括鈣離子通道阻滯藥(calcium channel blockers,CCBs)、抗癲 藥和免疫抑制藥。

鈣離子通道阻滯藥目前臨床常用主要有:二氫吡啶類(如:硝苯地平)、苯烷氨類(如:維拉帕米)、苯噻氮 類(如:地爾硫 )。這3類藥物雖化學結構不同,但均有報道可引起藥物性牙齦增生。自1984年RAMON等[3]報道DGO以來,硝苯地平引起的DGO發生率為20%～83%[4],國內的統計數據則為20.8%[5]。動物實驗也證明,服用硝苯地平9周后出現牙齦增生,因此硝苯地平被認為是鈣離子通道阻滯藥中導致牙齦增生作用最為肯定的藥物[6]。由于人口老齡化,生活方式的改變,鈣離子通道阻滯藥在臨床的應用愈來愈廣泛,聯用藥物越來越復雜,導致這類藥物的不良反應發生率包括DGO逐年上升。

抗癲 藥代表藥物苯妥英鈉自上市以來,它所導致的DGO引起各方面的關注。自1939年KIMBALL首次描述了苯妥英鈉所致的牙齦增生以來,迄今已有近2 000篇從基礎、臨床、藥學的對其導致的DGO進行報道。單用苯妥英鈉的DGO的臨床發病率3%～93%,聯用苯巴比妥時則增至83.3%,苯巴比妥單用其發生率可高達44.4%[1]。氨己烯酸、丙戊酸鈉、甲基苯妥英鈉、撲米酮均有個例報道。但搜索近十年間文獻,報道抗癲 藥的牙齦增生不良反應大幅減少,這與苯妥英鈉和苯巴比妥的臨床應用減少,新一代的抗癲 藥物的DGO的發生率低有關,故現在抗癲 藥DGO的實際發生率大大降低[2]。

免疫抑制藥如CsA于1978年首次應用于臨床,作為免疫抑制藥,對于抑制患者免疫排斥反應及延長同種異體移植物在患者體內的存活時間發揮了極其重要的作用。RATEITSCHAK-PLUSS1983年首次報告CsA引起藥物性牙齦增生。此后,很多學者都證實了CsA會引起牙齦增生,報道的牙齦增生率為25%～81%[7]。新一代免疫抑制藥他克莫司(tacrolimus, FK506)應用于臨床以后,逐漸有學者報道此類不良反應,引起牙齦增生的發生率為14%～17%,明顯低于CsA[1,7]。

其他DGO個案報道的藥品有卡托普利、苯丙胺、紅霉素等。

2.4.2 藥物咨詢實例2 DGO的臨床表現和主要鑒別點有哪些?

藥師回答:藥物性牙齦增生是由于長期服用某種藥物而引起的牙齦纖維組織增生和體積增大。增生起始于唇頰側或舌腭齦乳頭,呈小球狀突起于牙齦表面,繼之,增生的乳頭繼續增大而互相靠近相連并向邊緣齦擴展,覆蓋部分牙面,嚴重時波及附著齦,使牙齦的外觀發生明顯的變化,齦乳頭可呈球狀、結節狀,增生的牙齦表面可呈桑葚狀或呈分葉狀,增生的牙齦基底與正常牙齦之間可有明顯的溝狀界限,牙齦增生嚴重者,甚至可覆蓋大部或全部牙冠,嚴重妨礙進食,也影響美觀和口腔衛生。增生的牙齦還可以將牙齒擠壓移位,多見于上前牙。藥物性牙齦增生的牙齦組織一般呈淡粉紅色,質地堅韌,略有彈性,一般不易出血。多數患者無自覺癥狀,無疼痛。由于牙齦增生腫大,使齦溝加深,形成假性牙周袋,加之牙齦失去正常生理外形,使菌斑易于堆積。因此,多數患者均并發程度不同的牙齦炎癥,牙齦可呈深紅色或紫紅色,質地較松軟,牙齦邊緣部分易出血。DGO常發生于全牙齦,但是以上、下前牙區較重[8]。主要需與遺傳性牙齦纖維瘤和增生性齦炎鑒別,兩者均無服藥史,前者可有家族史,程度嚴重。后者炎癥明顯,有明顯的局部刺激因素。

2.4.3 藥物咨詢實例3 DGO的相關影響因素有哪些?

藥師回答:有患者因素和藥物因素。

患者因素:由于菌斑及牙齦的炎癥對DGO的發生和發展起重要作用,在有菌斑、牙石存在的部位牙齦增生更為明顯,牙齦增生的程度與牙齦指數及牙周狀況呈正相關[9]。局部刺激雖不是DGO的原發因素,但菌斑、牙石、食物嵌塞等引起的牙齦炎能加速病情的發展。患者的口腔衛生情況是最確切、主要的影響因素。關于性別和年齡,有關CCBs的研究表明鈣離子拮抗藥引起的DGO的患病率男性明顯高于女性3∶1[5]。動物實驗顯示,雖然雄性動物體內藥物濃度低,但其牙齦增生發病率卻高于雌性。目前對此現象的解釋是,與雄性激素的代謝有關。但MIRANDA等[10]及李曉等[11]的研究結果均認為鈣離子拮抗藥引起的DGO的發生率和性別無關。在年齡表現上也無確切的相關性。CsA致兒童牙齦增生發生率,男孩是女孩的4倍多[12]。CsA致兒童的發病率高于成人。一些不良的生活習慣如抽煙可增加牙齦增生的危險[13]。

藥物因素:包含品種、劑量、療程、聯用4個方面。CCBs盡管化學結構不同,但都可以引起牙齦增生。CCBs中硝苯地平的牙齦增生發生率最高。CCBs用藥時間、用藥劑量與牙齦增生無明顯的相關性。免疫抑制藥應用于腎移植患者時,CsA牙齦增生的發生率高于服用他克莫司的患者。服用CsA、他克莫司的時間和劑量、血藥峰濃度,在牙齦增生患者和未增生患者中均差異無統計學意義,但兩者與CCBs聯用時牙齦增生發生率都會顯著提高[14]?？拱d 藥物中苯妥英鈉的牙齦增生發生率最高,其次為苯巴比妥。易致牙齦增生藥物間的聯合應用可顯著增加牙齦增生的發生率,即使牙齦增生傾向性不明的藥物的聯合應用時,也會更增加風險率,如CCBs和腎素-血管緊張肽系統降壓藥的聯用[15]。

3 討論

3.1 對藥物咨詢工作的指導作用 通過對DGO藥物

咨詢的匯總分析,讓臨床藥師和醫務人員對DGO的關注度大大提高,及時發現了許多DGO的不良反應。不僅可以提高患者的生活質量,還可以防止患者出現嚴重的并發癥。如典型病例就是藥師及時判斷了藥物的不良反應停藥換藥,建議潔牙和加強口腔衛生,未盲目地給患者消腫止痛或牙齲切除,牙齦增生明顯好轉,沒有給患者增加痛苦和心理負擔,同時患者的藥物治療的依從性明顯提高。

3.2 良好的藥物咨詢可以減輕和預防藥物的不良反應 了解了DGO的易感藥物和易感患者使藥師可以提前告知患者易感藥物服藥的注意事項。如DGO的影響因素中口腔衛生情況是最可控的環節,也是最重要的影響因素,建議患者在使用易感藥物之前先進行口腔檢查,消除各種口腔內局部刺激因素,用藥過程中應嚴格控制菌斑和牙齦炎癥,以降低DGO的發病率和復發率,減輕病變程度,提高患者的生活質量。又如高血壓單一用藥組牙齦增生患病率高于聯合用藥組,聯合用藥可盡量減少大劑量單一用藥導致的不良作用。本組14例高血壓患者中在停藥和換藥以后,嚴格口腔衛生,避免單一用藥優選聯合用藥,牙齦增生的復發率極低,僅1例患者換藥后又復發,再次換藥控制血壓后好轉。在今后的藥物咨詢中可加強易感藥物的服藥注意事項的強調工作。

3.3 在藥物咨詢中要加強對醫生、患者的溝通和交流

如1例腎移植患者由于牙齦增生嚴重,行牙齦切除手術,咨詢者是醫生。藥師在和醫生溝通中對牙齦增生的治療和預后解釋得不清晰,換藥建議的品種不明確,造成醫生對于藥師的信任度差,而接受患者的強烈要求行牙齦切除術。藥師要加強自身學習,提高藥學專業知識。和醫務人員溝通時,敘述的資料可靠詳實,數據清晰完整,知識全面,則可增對加藥師的可信度和學術威信。本組藥師在和患者的溝通中信任度高,依從性好,這和藥師對于一般藥學知識掌握全面相關。

3.4 梳理發生DGO后臨床處理路徑 如有相關藥物治療史,既往無牙周疾病和家族史,近期無明顯誘因的牙周感染,則高度懷疑發生DGO。首先是停用可疑藥品,需要繼續服用藥品治療時,盡量選用其他種類的相關藥品。如一些藥物在臨床治療上具有不可替代性,患者發生牙齦增生不可避免,則應告知患者注意事項,重視菌斑的控制和牙齦上、齦下牙石的去除,去除相關聯的影響因素。對于牙齦增生明顯,雖經停藥和牙周治療后仍不能控制的患者,可采用牙齦切除并成形的手術治療。但術后若不停藥和忽略口腔衛生,則復發難以避免。梳理DGO后臨床處理路徑不僅規范了以后的DGO的藥物咨詢,而且豐富了藥師的相關知識,也為其他的藥物不良反應的處置提供借鑒。

綜上所述,通過對藥物咨詢工作的總結,提出問題進行相關文獻復習,使藥師對DGO有了全面的了解,并對藥物的不良反應關注度大大提高,加強了安全用藥意識。通過與相關臨床科室的互動和宣教,臨床藥師也增加了與臨床醫師、護士、患者之間的聯系。開展合理用藥咨詢服務[16],為患者正確用藥提供更好地指導,從而減少藥品不良反應的發生,對保證臨床合理用藥具有重要意義。但由于DGO的發生機制至今沒有明確,相關研究報道較多,文章的偏倚或不足必然存在,藥師仍需要不斷了解國內外相關疾病及其藥學的新進展,使之結論更具有說服力。同時病例數有限,未觀察到不同性別、年齡、用藥劑量、療程等對患者牙齦增生的具體影響程度,還有待于大樣本資料以進一步探討。

[1] KATAOKA M,KIDO J,SHINOHARA Y,et al.Drug-induced gingival overgrowth a review[J].Biol Pharm Bull, 2005,28(10):1817-1821.

[2] 胡永獅,湯秋華,龍冬蘭.苯妥英鈉致牙齦增生1例[J].醫藥導報,2002,21(10):635-635.

[3] RAMON Y,BEHAR S,KISHON Y,et al.Gingival hyperpladia caused by nifedipine preliminary report[J].Int J Cardiol,1984,5(2):195-206.

[4] ELLIS J S,SEYMOUR R A,STEELE J G,et al.Prevalence ofgingivalovergrowthinducedbycalciumchannel blockers:a community-based study[J].J Periodontol, 1999,70(1):63-67.

[5] 徐莉,李偉力.硝苯吡啶與牙齦增生關系的臨床研究[J].北京醫科大學學報,1997,29(2):180-182.

[6] 瞿英慧,李海濤.硝苯地平引起牙齦增生2例[J].藥物不良反應雜志,2009,11(6):436-438.

[7] COSTA F O,FERREIRA S D,COTA L O,et al.Prevalence,severity,and risk variables associated with gingival overgrowth inrenaltransplantsubjectstreatedunder tacrolimus or cyclosporine regimens[J].J Periodontol, 2006,77:969-975.

[8] 曹采方.牙周病學[M].北京:人民衛生出版社,2005: 117-118.

[9] 欒慶先,曹采方.牙周基礎治療對藥物性牙齦增生療效的縱向觀察[J].現代口腔醫學雜志,2005,19(3):239-241.

[10] MIRANDA J,BRUNET L,ROSET P,et al.Prevalence and risk of gingival overgrowth in patients treated with diltiazem orverapamil[J].Clin Periodontol,2005,32(3):294-298.

[11] 李曉,欒慶先,李蓬,等.硝苯地平致藥物性牙齦增生的危險指征分析[J].中華口腔醫學雜志,2007,42(11): 677-680.

[12] SHIBOSKIC H,KRISHNAN S,BESTEN P D,et al.Gingival enlargement in pediatric organ transplant recipients in relation to tacrolimus-based immunosuppressive regiments [J].Pediatr Dent,2009,31(1):38-46.

[13] 王薇,胡玉乾.吸煙對鈣拮抗藥致牙齦增生的牙周非手術治療的影響[J].中國冶金工業醫學雜志,2012,29 (2):141-142.

[14] 龔逸明,許明,顧章愉.服用環孢素和他克莫司的腎移植患者藥物性牙齦增生的發病情況調查[J].上?？谇会t學,2008,17(4):121-124.

[15] 馬玉芬,胡偉忠,王鈺瑩,等.抗高血壓藥物對牙齦增生的影響[J].中國現代醫生,2011,49(10):9-10.

[16] 鄧冬青,朱敏,梁軍.臨床藥學工作的開展與展望[J].醫藥導報,2008,27(4):485-486.

DOI 10.3870/yydb.2014.08.030

R969.3;R781

B

1004-0781(2014)08-1087-04

2013-09-17

2013-12-12

唐曉霞(1970-),女,湖北安陸人,副主任藥師,學士,研究方向:臨床藥學。電話:0712-2857459,E-mail: Amyhty@163.com。

李進東(1969-),男,湖北武漢人,副主任藥師,研究方向:醫院藥學。電話:(0)13871505051,E-mail: 2587599014@qq.com。