顆粒蛋白前體在免疫和感染及炎癥中的研究進展

趙 霞(綜述)，韓世愈(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院婦產科,哈爾濱 150001)

免疫、感染、炎癥是機體中三個密切關聯和相互依存的生理和病理過程，眾多的細胞類型和細胞因子參與其中。在對這些細胞因子的研究中，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)特別重要[1]，它位處炎癥級聯的上游，在免疫系統及炎癥過程中表現出眾，功能復雜。TNF-α信號受體阻滯劑已被成功地應用于臨床試驗，治療各種炎癥性疾病，顆粒蛋白前體(progranulin，PGRN)就是其中之一。現對PGRN與炎性因子及其在諸多病理生理過程中的認知予以綜述，并對關于免疫、感染、炎癥三位一體的PGRN新型作用領域進行介紹。

1 PGRN結構與基因定位

PGRN又稱為GEP(granulin-epithelinprecursor)，proepithelin，acrogranin和GP88/PCDGF(PC cell derived growth factor)，是一個由細胞分泌的信號肽介導的593個氨基酸殘基組成的生長因子。PGRN作為生長因子家族Granulins(包括GranulinA、B、C、D和F)的功能性前體，具有極其廣泛的生理作用。

人類的PGRN基因定位于染色體17q21.32，其基因編碼區結構緊密，全長大約為4 kb，含有12個外顯子(Ⅰ～Ⅻ)。PGRN的相對分子質量為68 500，經糖基化修飾后,相對分子質量為90×103，包含7.5個重復模序，每個模序為一個Granulin(GRN)域，并通過連接子(P1～7)連接，每個模序中含有12個半胱氨酸，共形成6對二硫鍵。在空間結構上，4個β-折疊的“發夾”結構依次呈梯狀折疊。

PGRN可以被基質金屬蛋白酶9、12、14及彈性蛋白酶等多種酶消化成大小約6×103的GRN小肽。在炎癥過程中，PGRN與GRN所執行的功能極具對比性，如PGRN可阻止TNF-α誘導的中性粒細胞的呼吸爆發，GRN不能；GRN B可刺激上皮細胞表達白細胞介素8，而PGRN不能[2]。現在尚不清楚單GRN是如何發揮其生物學功效的，但大多數PGRN結合的膜受體均需要一個以上的GRN域進行連接。……