RhoA/Rho激酶信號途徑在門靜脈高壓發病機制中的研究進展

杜慶紅(綜述)，韓 琳，李衛紅(審校)

(北京中醫藥大學基礎醫學院病理教研室，北京 100029)

門靜脈高壓(portal hypertension，PHT)是肝硬化形成過程中和形成后的一個重要病理過程，并且引起很多嚴重的并發癥，嚴重影響了患者的生存質量。PHT的發病機制有前向血流和后向血流兩種學說。后向血流理論認為，肝內血管阻力升高是PHT形成的始動因素，這是PHT形成的最經典理論。前向血流理論的核心是，PHT后期內臟高動力循環形成，內臟血管舒張物質增多，對血管收縮物質反應性下降，導致血管擴張、門靜脈血流量增多，從而維持門靜脈高壓狀態[1-2]。研究表明，肝內和肝外RhoA/Rho激酶信號途徑調節失常參與PHT的形成。

1 RhoA/Rho激酶信號途徑概述

RhoA蛋白屬于Ras蛋白超家族成員。在細胞代謝過程中，RhoA蛋白與鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)結合為活性狀態，與鳥苷二磷酸(guanosine diphosphate，GDP)結合為非活性狀態。通過GTP與GDP之間的轉換,從而觸發或終止細胞級聯活化反應。通過磷酸化過程，RhoA-GDP轉換為RhoA-GTP；通過去磷酸化過程，RhoA-GTP轉換為RhoA-GDP，從而起到分子開關的作用。鳥苷酸交換蛋白或鳥苷酸交換因子控制Rho蛋白GDP與GTP的交換。從GDP結合形式到GTP結合形式為正調控，從GTP結合形式到GDP結合形式為負調控[3-4]。研究發現，參與正向調控的交換蛋白為GDP解離促進蛋白，參與負向調控的交換蛋白為GDP解離抑制蛋白，通過正向調控和負向調控調節Rho蛋白的活性[5]。另外，GTP酶激活蛋白也參與調節Rho蛋白活性，使Rho蛋白從活性狀態變為無活性狀態。

1996年，Rho kinaseα/ROCK2和Rho kinaseβ/ROCK1被發現是Rho蛋白最主要的下游效應蛋白。其中，ROCK1主要表達于炎性細胞，ROCK2表達于血管平滑肌細胞，參與血管平滑肌細胞的遷移、增殖等[6]。……