Notch信號通路在胃癌中的研究進展

郭麗瑩(綜述)，陳新華，彭 琳(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010059； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科，呼和浩特 010020)

Notch基因1919年發(fā)現(xiàn)于果蠅體內(nèi)，其突變可造成果蠅的翅緣出現(xiàn)缺口(“缺口”英語譯為Notch)[1]。1983年，果蠅的Notch基因被克隆[2]。Notch信號通路是一種遺傳進化上高度保守，反應(yīng)相鄰細胞間通信作用的一種信號通路，并與其他信號通路也存在著串話。目前大量研究證明，在成人Notch功能障礙會導(dǎo)致發(fā)育缺陷和疾病，如參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[3]。Notch不僅在正常胃黏膜中表達，而且信號通路中相關(guān)因子也參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展，有利于進一步揭示胃癌發(fā)生、發(fā)展的可能分子機制，為胃癌治療提出新的可能靶點。

1 Notch信號通路的簡述

1.1Notch信號通路的組成及作用機制 Notch受體是單跨膜受體[2]，它是由相鄰細胞的DSL(Delta-Serrate-Lag2 domain)家族的跨膜配體激活。在果蠅有1個Notch受體和2個配體；在哺乳動物，有4個Notch受體(Notch1～4)和5個配體(Jagged1，2和Delta-like1,3，4)。該受體的前體蛋白在高爾基體合成后向胞膜轉(zhuǎn)運的過程中，在S1位點被Furin家族的蛋白酶裂解[4]，形成由一個異外亞基(Notch胞外域，Notch extra-cellular domain,NECD)(非共價結(jié)合的跨膜)和在質(zhì)膜中的胞內(nèi)亞基(膜-拴系的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，membrane-tethered intracellular domain,NTM)[5]組成的異源二聚體。鄰近細胞表面的配體結(jié)合異源二聚體的胞外區(qū)和內(nèi)吞作用被認為是胞外亞基和胞內(nèi)亞基這兩個亞基解離產(chǎn)生的物理力，從而誘導(dǎo)NTM構(gòu)象變化和受體的激活[6-7]。NTM的這種構(gòu)象變化在NTM的胞外部分產(chǎn)生一個裂解位點，即S2，在S2位點被ADAM金屬酶裂解。在這個點的切割導(dǎo)致激活Notch膜錨定的形式(Notch細胞外截斷，Notch extra-cellular truncation,NEXT)。……