黃酮類化合物防治哮喘作用機理研究進展

阿依先木·他西，麥合蘇木·艾克木，阿不都熱依木·玉蘇甫

(新疆醫科大學 維吾爾醫學院，新疆，烏魯木齊 830011)

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黃酮類化合物防治哮喘作用機理研究進展

阿依先木·他西，麥合蘇木·艾克木，阿不都熱依木·玉蘇甫*

(新疆醫科大學 維吾爾醫學院，新疆，烏魯木齊 830011)

目的：黃酮類化合物是一類存在于多種植物中的多酚化合物,具有多種潛在藥用價值,其中抗哮喘作用是當前研究熱點之一。中藥黃酮類化合物抗哮喘作用機制乃是多方面生理活性的綜合結果，包括通過抑制或改善氣道炎癥、降低氣道高反應性、抗氣道重塑、改善免疫失衡、增強抗氧化能力和清除自由基的能力等途徑來實現。在查閱近年來國內外發表的相關文獻基礎上，對中藥黃酮類化合物防治哮喘作用機制的研究報道進行分析和總結，同時提出從中藥黃酮類化合物中尋找新型抗哮喘候選藥物的研究思路。

黃酮類化合物；哮喘；作用機制

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，是一種常見病、多發病。目前全球哮喘患者約3億人，我國哮喘患者約3 000萬，每年有近20萬人死于哮喘[1-2]。哮喘的發病機制十分復雜， 至今其病因和發病機理尚未完全明確，故哮喘的發病機理探討及其防治研究，一直是醫學界研究熱點。隨著免疫學和分子生物學的快速發展，哮喘的研究已進入細胞和分子水平，目前認為，氣道炎癥和氣道重塑是哮喘的兩個重要特征。當前在哮喘治療上，糖皮質激素在控制氣道慢性炎癥的作用已被廣泛認可。但該類藥物只能減輕癥狀，不能針對過敏和哮喘的根本原因進行治療，長期使用可引起全身性不良反應，還會引起患者呼吸道反復感染，使哮喘復發。由于哮喘的發病機制十分復雜，采用單一靶點治療不可能取得良好療效，也很難有單一化合物藥物能同時干預多個靶點。我國傳統中醫藥具有多靶點、多途徑的作用特點，在哮喘等復雜性疾病的防治中表現出巨大潛力。

中醫藥，包括民族醫藥(維藥、藏藥、蒙藥等)是祖國醫學用來防治疾病的有力武器，與化學化合物相比，中藥除了有著取材方便、價格低廉和毒副作用低等優點外，更重要的是，在減輕哮喘炎癥和氣道重塑、調節免疫紊亂或提高免疫力、提高生存質量、延長生存期、增強其它藥物敏感性、減輕其不良反應等很多方面發揮著重要作用。許多研究工作從不同方面解釋了各種中藥抗哮喘作用及其機理，近年來中藥及其有效部位或成分抗哮喘研究工作取得了一系列成果。

中醫藥之所以能夠防治疾病，其物質基礎是其中所含的有效成分，國內外科研人員已從中醫藥提取物發現大量具有抗哮喘活性多糖類[3-4]、黃酮類[5-7]、多酚類[8-10]、生物堿類[11-12]、揮發油類[13-15]等化合物，其中，黃酮類化合物廣泛存在于自然界許多藥用植物中，長期以來，人們從蔬菜、水果和中草藥制劑中攝取黃酮類成分，因此黃酮類化合物被認為是最安全的非免疫原性生物活性物質之一，其對哮喘、腫瘤、癡呆疾病等的防治作用研究已經由來已久，是低毒、高效的抗癌天然化合物。本文從以下幾個方面就中醫藥黃酮類化合物的抗哮喘作用機理研究進展進行綜述。

1 抑制炎癥因子釋放，改善氣道炎癥

氣道炎癥(airway allergic inflammation，AAI)是哮喘的主要病理特征，也是近年來哮喘發病機制研究領域的重要進展，消除氣道炎癥對防治哮喘具有關鍵性意義。大量研究表明[16]，中醫藥有效成分，尤其是黃酮類化合物能夠抑制哮喘氣道炎癥，如神香草總黃酮能夠改善哮喘大鼠肺組織病理學改變，可通過抑制Ly、Eos、Neu等炎癥細胞及細胞因子TGF-β1的分泌，減輕或改善哮喘的氣道炎癥。康小龍等[17]探究香青蘭總黃酮對哮喘大鼠IL-6、IL-13、IL-17及TNF-α的影響，結果顯示，香青蘭總黃酮180mg·kg-1·d-1和360mg·kg-1·d-1可降低哮喘大鼠BALF中IL-6、IL-13、IL-17及TNF-α含量(P<0.05或P<0.01)。另外香青蘭總黃酮能夠降低BALF中白細胞分類計數和Eos及血清Ig-E水平及ICAM-1、ET-1、NO含量[18]。

2 改善肺功能，降低氣道高反應性

氣道高反應性(airway hyper reactivity, AHR)是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應答反應的非抗原性刺激物出現過度氣道收縮反應，是哮喘的重要特征之一，可直接反應支氣管哮喘嚴重程度[19]。研究表明[20]，香青蘭總黃酮180mg·kg-1·d-1和360mg·kg-1·d-1可降低支氣管哮喘大鼠呼吸頻率(F)和呼吸間歇(Penh) (P<0.05，P<0.01)、升高每分鐘通氣量(MVb)、吸氣流量峰值(PIFb)及呼氣流量峰值(PEFb) (P<0.05)。另外，其中、高劑量能延長小鼠咳嗽潛伏期，減少小鼠2min內咳嗽次數(P<0.05或P<0.01)，延長豚鼠引喘潛伏期(P<0.01),可改善氣道高反應性[21]。目前諸多學者認為氣道高反應性的發生機制主要是基因調控和氣道炎癥，因此改善肺功能或降低氣道高反應性在防治哮喘中具有重要意義。

3 糾正哮喘大鼠MMP-9/TIMP-1失衡

氣道重塑(airway remodeling)是支氣管哮喘(簡稱哮喘)的重要特征，是引起哮喘不可逆氣流阻塞、難治性哮喘和激素抵抗的重要原因之一[22-23]。多種細胞因子參與了哮喘氣道重塑，基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)及基質金屬蛋白酶抑制劑1(tissuein-hibitor of metal1oproteinase-l,TIMP-1)和轉化生長因子β1 (transforming growth factor beta-1, TGF-β1)調節細胞外基質的降解和沉積，與氣道重塑的發生密切相關[24-25]。何成輝等[26]探討香青蘭總黃酮對哮喘大鼠肺組織基質金屬蛋白酶及其抑制劑的影響，結果顯示，香青蘭總黃酮可糾正哮喘大鼠MMP-9/TIMP-1失衡，降低TGF-β1水平，改善哮喘氣道重塑。另有研究表明，氣道重塑可以發生在哮喘早期，甚至在哮喘臨床診斷前就已經存在，即使是氣道炎癥明顯緩解后，氣道重塑仍然持續存在和進行性發展。氣道重塑是直接影響哮喘患者病 情的嚴重性，導致患者對抗哮喘藥物產生耐藥性的重要原因[27]，因此改善氣道重塑對哮喘的治療具有重要意義。

4 恢復Thl/Th2失衡

機體免疫功能與哮喘發生密切關系，尤其是免疫失衡導致哮喘發病的重要原因之一。 研究表明[28]，輔助T淋巴細胞( helperTlymphocytel，Th1)/輔助T淋巴細胞2(helperTlymphocyte2，Th2)免疫失衡是哮喘發病的機制之一，糾正Thl/Th2免疫失衡是治療支氣管哮喘的有效途徑。閆麗麗等[29]研究表明，香青蘭總黃酮可劑量依賴性的降低哮喘大鼠支氣管肺泡灌流液中IL-4和Eotaxin-1含量，升高IFN-γ含量，減小IL-4/IFN-γ比值(P<0.05或P< 0.01)，其對支氣管哮喘Thl/Th2免疫失衡有一定調節作用。平常被認為具有抗哮喘作用的藥食兩用蔬菜、水果(含黃酮類成分)等的抗哮喘活性可能不直接抑制炎癥或重塑等，而是通過恢復免疫失衡，增強免疫力間接達到抗哮喘目的。

5 增強抗氧化能力和清除自由基的能力

哮喘是-種伴隨氧化應激的進行性氣道炎癥性疾病。內源性或外源性活性氧自由(reactive oxygen species，ROS)通過對炎癥調控信號通路的干擾和放大，進而對哮喘患者氣道炎癥的形成和發展產生重要影響。當體內氧化與抗氧化平衡失衡后，慢性炎癥便開始形成。通過增強體內抗氧化機制的水平來干擾或抑制哮喘患者的炎癥反應，不失為一種很有價值的治療方法[30-31]。翁曉靜[32]研究表明，銀杏葉總黃酮降低血清SOD、MDA和NO含量，升高GSH-Px含量，能增強哮喘小鼠的抗氧化和清除脂質過氧化氫能力，減少羥自由基的產生。另外大量研究表明，黃酮類化合物具有顯著的抗氧化活性。

6 展望

中藥黃酮類化合物是能夠防治哮喘的物質基礎之一，可通過多種途徑抑制或改善氣道炎癥和氣道重塑，糾正免疫失衡，降低氣道高反應性，增強抗氧化能力和清除自由基的能力，具有多靶點、多環節、多效應的特點，同時其毒副作用低。但目前對中藥黃酮類化合物抗哮喘作用的研究尚處于探索階段，且以體外實驗研究居多，尚缺乏體內研究的有力證據。隨著國內外對中藥黃酮類化合物研究的深入，將會篩選出更為安全有效的抗哮喘藥物，給廣大哮喘患者帶來福音。

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(責任編輯：宋勇剛)

Research Summary on Mechanisms of the Flavonids of Chinese Herbal Medicine Prevention and Treatment of Asthma

Ayxam·Tax,Mahsum·Ekim,Abduriyim·Yusup*

(Inistitute of Traditional Uygur Medicine, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011,China)

Flavonoids are polyphenolic compounds exist in many kinds of plants, has many potential medicinal value, the anti asthmatic effect is one of the hot research point. The anti asthmatic effect mechanism of flavonoids from Chinese medicine was the comprehensive results of multiple physiological activities, including the way to suppress or improve airway inflammation, airway hyperresponsiveness, airway remodeling, improve the anti immune imbalance, enhance the antioxidant capacity and free radical scavenging abilities to achieve. In recent published at home and abroad on the basis of the related literature, research reports on TCM flavonoids asthma prevention mechanisms were analyzed and summarized, and puts forward the research thinking model for the anti asthmatic drug candidates from Chinese medicine in flavonoids.

Flavonids of Chinese Herbal Medicine；Cervical Neoplasms；Mechanism

2014-05-18

新疆少數民族科技人才特殊培養計劃項目(201323122)

阿依先木· 他西(1987-)，女，新疆醫科大學碩士研究生，研究方向為維醫藥作用機理及新藥研發。

阿不都熱依木·玉蘇甫(1971-)，男，博士，新疆醫科大學教授，研究方向為維醫藥作用機理及新藥研發。E-mail：A-yusup@126.com。

R285

A

1673-2197(2014)17-0043-03