195例正常人右向左分流發生率及特點的研究

武春桃，白晶，郭珍妮，王崢崢，邢英琦

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是指左右心房、心室或體循環與肺循環之間存在潛在的異常通道，等容收縮期或心室舒張早期，Valsalva動作或任何使胸腔壓力增加的動作均可使右心系統壓力增高，右心-左心系統之間的壓力梯度增大，血液通過異常通道出現右向左的分流，造成RLS最常見的原因是卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）[1]。近些年發現，RLS與偏頭痛、隱源性卒中及暈厥有關，機制尚不明確[2-3]。目前關于正常人群RLS發生率的研究較少，本研究通過應用對比增強經顱多譜勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD），結合造影劑，在腦循環中探及微泡信號，從而明確正常人群RLS發生率、分流量、分流類型，以及對比青年和中年人群中RLS特點是否存在差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象和分組 收集2013年3月～2013年8月，年齡在18歲以上自愿在吉林大學第一醫院接受cTCD檢查的正常人群的臨床資料。正常人群的標準是指通過詳細詢問病史、結合臨床癥狀及頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學方法，排除偏頭痛、隱源性卒中及暈厥者，排除循環系統、呼吸系統等疾病患者。根據聯合國世界衛生組織對人類年齡段的劃分標準，將受試對象進行分組，將18～45歲納入青年組，大于45歲納入中年組。全部受試者均簽署知情同意書。

1.2 cTCD檢查方法 采用德國生產的DWL Multi-DopX4型TCD檢測儀，左手持探頭，探頭頻率為2 MHz，監測左側大腦中動脈，并同時顯示M模、血流速度變化曲線。操作者為1名經過專門訓練的TCD醫生。檢查前令患者練習標準的Valsalva動作，做Valsalva動作時大腦中動脈血流速度減慢，隨后血流速度逐漸增快。

在患者的肘靜脈留置通路，連接三通管，在三通管的一端安置裝有9 ml鹽水的10 ml注射器，回抽1滴患者血液，另外一端安置一支裝有1 ml空氣的10 ml注射器。將鹽水在兩支注射器間快速來回推注10次，使空氣、鹽水、血液混合均勻，成為激活的生理鹽水。將制作好的激活鹽水彈丸式快速注入，同時觀察并記錄頻譜的信號改變。在注入激活的生理鹽水的同時囑患者做Valsalva動作。通常每個患者推注激活的鹽水3次，第1次是在患者平靜呼吸下完成，后2次加做Valsalva動作。

1.3 結果記錄 判斷空氣微泡栓子信號的特點[4]：①短時程＜300 ms；②高信號：信號比背景信號強度≥3 dB；③單方向出現在頻譜中；④伴有尖銳的哨音。注射后20 s內，出現一過性高信號記為RLS陽性。每2次注射激活的生理鹽水間隔2 min。靜息狀態或Valsalva動作后微泡栓子信號數目最多的數量記為患者的分流計數。若靜息狀態下未見微泡栓子信號，而2次Valsalva動作后，一次見1個微泡栓子信號，另一次未見微泡栓子信號，則記為陰性。根據微泡栓子信號數目，分流量分為4級：無分流；小量分流（1～10個）；中量分流（10～25個）；大量分流（≥25個）[4]。分流類型分為兩種，根據栓子是在靜息狀態下出現還是Valsalva動作后出現分為固有型和潛在型，固有型定義為靜息狀態就出現分流；潛在型定義為靜息狀態不出現分流，而Valsalva動作后出現分流[4]。

1.4 統計學方法 使用SPSS 17.0軟件對資料進行統計分析。計量資料經過正態檢驗符合正態分布，用均數加減標準差表示；計數資料采用百分比，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

共195例正常人入組，男性81例，女性114例，年齡（39.8±11.1）歲。RLS發生率為28.7%（56/195），其中小量分流39例（20%），中量分流7例（3.6%），大量分流10例（5.1%）。在56例RLS陽性患者中，固有型34例（60.7%），潛在型22例（39.3%）。

青年組135例，男性54例（40%），女性81例（60%），年齡（34.0±7.7）歲。中年組60例，男性27例（45%），女33例（55%），年齡（52.7±5.2）歲。青年組RLS發生率為28.9%（39/135），其中小量分流28例（20.7%），中量分流4例（3.0%），大量分流7例（5.2%）；中年組RLS發生率為28.3%（17/60），小量分流11例（18.3%），中量分流3例（5.0%），大量分流3例（5.0%）。兩組發生率與分流量的比較差異均無顯著性（均為P＞0.05）。

在39例青年組RLS陽性患者中，固有型25例（64.0%），潛在型14例（35.9%）。在17例中年組RLS陽性患者中，固有型9例（52.9%），潛在型8例（47.1%），兩組分流類型無差別（P＞0.05）（表1）。

3 討論

近年來的研究發現，RLS與多種疾病密切相關，如偏頭痛、隱源性卒中及暈厥。在這些疾病中，RLS的發生率遠大于在人群中的平均發生率，而且有其各自的特點，這些特點是目前國內外研究的熱點。但是對于RLS在排除了偏頭痛、隱源性卒中、暈厥及循環、呼吸系統疾病的正常人群中的發生率及特點研究甚少，我們研究總結了195例正常人的RLS發生率及特點。另外，RLS與隱源性卒中存在很大的相關性，這種相關性在青年人身上表現更顯著[5]，觀察青年人群RLS發生率是否高于中年人群，進而是否需要進行青年人群RLS篩查，以及早采取相關預防及治療措施，為本研究的另一目的。

我們的研究發現，18歲以上正常人群RLS發生率約為28.7%，遠低于偏頭痛中RLS的發生率44%[6]，隱源性卒中中RLS的發生率40%～45%[2]，間接支持RLS可能與偏頭痛、隱源性卒中的發生有關。另外，本研究人群中RLS多數為小量分流，而Guo等[6]的研究發現，偏頭痛患者尤其是先兆偏頭痛患者，大量分流才是致病的原因，與小量分流無關。RLS分流量在偏頭痛患者和正常人群中的不同特點，也提示分流量可能與偏頭痛的發病有關。

PFO是RLS最主要的原因[1]，Hagen等[7]在965例人類心臟尸檢樣本中報道PFO發生率為27.3%，其中直徑1～10 mm的較小孔洞占總體PFO的98%，而且，隨著年齡增長PFO的發生率下降，但未閉卵圓孔的直徑增加，研究者認為PFO隨年齡增加逐漸增大可能是由于心房擴大牽拉卵圓孔所致。我們的研究顯示不同年齡段組，RLS的發生率不存在差異，與上述研究結果不同。我們分析可能的原因有兩點：①我們的研究對象不包括65歲以上的老年人群，所以無法評估老年人群RLS的情況；②我們的研究對象排除了偏頭痛、隱源性卒中、暈厥及循環、呼吸系統疾病的患者，而Hagen的研究是針對所有人群，這可能會造成結果的差異；③PFO是造成RLS的最主要原因，但不是唯一原因。

RLS在排除了偏頭痛、隱源性卒中、暈厥及循環、呼吸系統疾病的正常人群中的發生率仍較高，是否該采取必要的治療手段是個爭議。目前國內尚無PFO相關的治療指南，美國心臟協會/美國卒中協會及美國心臟病學基金會也只是對一些有癥狀的PFO才建議采取封堵治療，如Platypnea-Orthodexia綜合征（一種少見的臨床并發癥，以從斜臥位到坐位或直立位時嚴重的呼吸困難和乏氧狀態為特征）和原因不明的卒中患者，對無癥狀的PFO是不建議封堵治療的[8-9]。2013年Landzberg等[10]進行的一項大型隨機對照試驗，得出這樣的結論，關于短暫性腦缺血發作、卒中的二級預防及偏頭痛的治療，強調PFO關閉無確切的受益，不利似乎增加，并指出少數人合并異常右心室并發癥（右心室后負荷及收縮功能尚合理）和斜臥呼吸-直立低氧血癥可能為PFO關閉適應證。所以對發現PFO的正常人群是否進行封堵術仍需要進一步深入的研究。

表1 正常人群右向左分流特點

本研究納入的研究例數較少，對發現的RLS者沒有進行追蹤隨訪，沒有進一步檢查其是否存在PFO等RLS的原因，特別是對其中分流量較大的受試者，沒有對其長期預后進行隨訪，在以后的研究中，我們會針對這些人群進行隨訪或干預研究。

1 Guo S, Shalchian S, Gérard P, et al. Prevalence of right-to-left shunts on transcranial Doppler in chronic migraine and medication-overuse headache[J].Cephalalgia, 2014, 34:37-41.

2 Adams HP Jr. Patent foramen ovale:paradoxical embolism and paradoxical data[J]. Mayo Clin Proc,2004, 79:15-20.

3 Anzola GP, Frisoni GB, Morandi E, et al. Shunt associated migraine responds favorably to atrial septal repair:a case control study[J]. Stroke, 2006, 37:430-434.

4 Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium. Basic identification criteria of Doppler microembolic signal[J]. Stroke, 1995, 26:1123.

5 Overall JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke:a meta-analysis of casecontrol studies[J]. Neurology, 2000, 55:1172-1179.

6 郭珍妮, 杜微, 黃研, 等. 應用M-模經顱多普勒超聲技術評價頭痛與卵圓孔未閉的關系[J]. 中風與神經疾病雜志, 2011, 28:594-596.

7 Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life:an autopsy study of 965 normal hearts[J]. Mayo Clin Proc, 1984, 59:17-20.

8 Brasselet C, Duval S. Which patent foramen ovale needs to be closed, and how?[J]. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2011, 60:366-372.

9 Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42:227-276.

10 Landzberg MJ, Khairy P. Patent foramen ovale:when is intervention warranted?[J]. Can J Cardiol, 2013,29:890-892.

【點睛】

該研究分析了正常人群右向左分流的發生率及特點，顯示研究人群右向左分流發生率達28.9%，以小量分流為主，青年與中年人群中無顯著差異。