王擁軍

自2 0 01年美國國家膽固醇教育計劃（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治療組第3版指南（Adult Treatment PanelⅢ，ATP Ⅲ）頒布，2004年發布更新之后，我們期待多年的ATP Ⅳ指南并未在預期中到來，取而代之的是在2013年11月美國心臟病學學會（American College of Cardiology，ACC）科學年會上頒布的2013版美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/ACC降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）風險膽固醇治療指南。該指南由曾領導美國預防、檢測、評估與治療高血壓聯合委員會（Joint National Committee，JNC），ATP系列指南編寫的美國國家心臟、肺和血液研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）發起，經過對現有循證醫學證據的系統性回顧、分類與篩選，由ACC與AHA專家組撰寫并聯合發布。與以往指南相比，該指南有3個顯著的變化：①在ASCVD二級預防中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）與非高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）目標值的證據；②在ASCVD一級預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據；③在ASCVD一級/二級預防的血脂管理中，哪些因素影響調脂藥物的降脂水平、有效性及安全性。該指南“顛覆”了以往的治療觀點，對以上問題的詮釋令人耳目一新，但又引人深思[1]。

1 治療目標更加明確：直指ASCVD

如果說既往卒中相關指南談到的他汀治療人群為“非心源性缺血性卒中”不夠明確的話，該指南最大的亮點即明確和強調了他汀的強適宜人群是具有動脈粥樣硬化性心（腦）血管病的群體，包括既往已有ASCVD[如心肌梗死，缺血性卒中/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）］的患者以及高風險人群。與以往的指南不同，該指南沒有再對血脂紊亂及心血管疾病之間的關系進行贅述，而是開門見山地提出降膽固醇治療的目的：降低ASCVD風險，其中明確定義了動脈粥樣硬化源性的缺血性卒中/TIA屬于ASCVD風險管理的范疇，而ATP Ⅲ中僅指冠狀動脈心臟病（coronary heart disease，CHD）。盡管名為“降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險膽固醇治療指南”，該指南指出不應將患者動脈粥樣硬化的評估作為采取何種降脂治療方案的指導，也不推薦常規檢測頸動脈內膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平等替代指標來評估ASCVD風險，而是提出了一個全新的以降低ASCVD風險作為降膽固醇治療目標的理念。

表1 各類他汀的高質量RCT研究列表

2 治療理念更加積極：以高質量隨機對照試驗研究和Meta分析為依據，放棄LDL-C靶目標值

經過5年時間，該指南以系統性綜述、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）及其Meta分析的數據為依據所提示，在治療獲益的患者中，ASCVD事件的減少是通過使用最大耐受劑量他汀強化治療而實現的，沒有RCT提示LDL-C/非HDL-C應達到某種特定的目標值而帶來事件的降低，并且無法評估達到一個更低的目標值能夠帶來多少額外的ASCVD風險降低（表1）。到目前為止，沒有臨床試驗設計是對滴定他汀劑量達到LDL-C或非HDL-C特定目標值來進行事件的評估。而LDL-C監測的目的也從評估降脂治療效果轉變為評估患者對治療的依從性及對藥物的生物反應性。

此外，專家組發現在LDL-C達標后，使用非他汀藥物進一步降低非HDL-C，未能進一步降低ASCVD事件。

我們既往“降脂達標”治療模式已沿用了15年，放棄以LDL-C目標值達標的模式會有一定的困難。但眾多的高質量研究證據明確證明ASCVD事件的降低是通過最大可耐受的他汀治療強度實現的[2]。

3 治療人群特征更加簡化：將適合他汀治療的人群簡化為四類，并對不同類別患者推薦不同他汀治療強度

無論是他汀降脂的一級預防指南，還是二級預防指南，所覆蓋的不同特征的人群中，他汀啟動的閾值以及治療的目標值各異，這給臨床醫生的日常工作帶來一定的困難。

該指南另一個重要的更新是，強調他汀單藥治療對降低ASCVD事件的重要意義，明確推薦了四類他汀治療獲益人群（即四類人群），從某種程度上來說，簡化了選擇降脂治療的依據：

（1）臨床確診的ASCVD者；

（2）原發性LDL-C升高≥190 mg/dl、年齡≥21歲者；

（3）無ASCVD的糖尿病，年齡在40～75歲之間，LDL-C在70～189 mg/dl之間者；

（4）無ASCVD或糖尿病，年齡在40～75歲之間，LDL-C在70～189 mg/dl之間，10年ASCVD風險≥7.5%者。

對于各類患者人群，該指南推薦采用不同強度的他汀治療方案（即三類他汀），以實現最大臨床獲益（表2）。

4 治療安全性更加謹慎：特別提及他汀相關的腦出血及亞裔人群的使用

在他汀安全性方面，與我國今年發表的《2013他汀類藥物防治缺血性腦卒中/TIA專家共識》的內容總體一致：長期使用他汀類藥物總體上是安全的[3]。值得一提的是，該指南中特別提及他汀相關的腦出血及亞裔人群的使用。現有資料表明，針對一級預防人群，他汀類藥物不增加顱內出血風險；針對二級預防人群，盡管總體人群不增加顱內出血風險，且出血風險與降脂強度不相關[4]。但對于二級預防人群中一些出血風險高危的個體，應根據臨床具體情況，權衡風險和獲益，個體化使用他汀并合理監測。而對于亞裔人群的使用問題，確有披露他汀在亞洲人群中全身藥物暴露量增加[5]；根據現有數據，目前擁有亞洲人群安全性證據的他汀為阿托伐他汀，結果提示在亞洲人群中的安全性與總體研究人群的安全性相似[6]；研究證實其肝臟安全性與安慰劑無顯著差異，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）數據也提示，其腎臟與肌肉不良事件報告率安全性優于其他強效他汀[7]。

表2 指南推薦不同他汀的治療強度

此外，對于一級預防，指南推薦使用匯總隊列風險評估方程（Pooled Cohort Equations）來評估患者未來10年的ASCVD風險（首次發生非致命性及致命性心肌梗死、非致命性及致命性卒中的風險）。該方法的評估因素納入了性別、年齡、種族、甘油三酯（triglyceride，TC）、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、糖尿病、吸煙等。該指南推薦適用于評估LDL-C水平為70～189 mg/dl患者的ASCVD風險，用于指導是否啟動他汀治療；以及評估糖尿病患者的風險，用于指導他汀治療強度。盡管這是在Framingham評估基礎上的一項重大更新，也納入了更多的風險評估因素，但在國外對于這一評估方法仍存在著爭議。有專家指出新的風險評估模式將“過度預測”患者的ASCVD風險[8]，對于我國患者，這一模型是否能夠應用于臨床仍需要進一步的探索。

該指南的發布似乎提示著“LDL-C目標值”時代的終結，取而代之的是以降低ASCVD風險從而使患者獲益為目標的嶄新治療策略。“四類人群，三類他汀”的提出基于現有最高質量的循證醫學證據，解決了“哪種人群”應該接受“哪類藥物”的“何種強度”的治療才能達到最終減少ASCVD事件的目標，超越降脂本身，直達患者最終臨床獲益。盡管該指南未對非他汀藥物進行常規推薦，但并不表明對于他汀治療不耐受的患者就不能使用非他汀類藥物。在高危人群（包括四類人群中前三類）中，如果對他汀治療的反應效果不佳，或不能耐受推薦的他汀治療強度，或完全不能耐受者可以考慮補充非他汀類藥物治療。對于我們來說，新的指南可以說是開啟了一個全新的，以關注患者獲益為核心的治療理念，是降膽固醇治療的一個重大飛躍，對于臨床數據依然欠缺的我國有著非常重要的參考價值。

但由于該指南制定的依據多來自西方國家的循證證據，東西方患者的體質特征以及國情等存在差異，我們不能完全照搬國外的理論，需要結合我國ASCVD的實際情況、人群特點，對不同患者采取個體化治療方案，在實現患者最大獲益的同時，也要認真做好中國的研究，積累我們自己的數據，更新指南，指導實踐！

1 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol, 2013 Nov 7. [Epub ahead of print].

2 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet, 2010,376:1670-1681.

3 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識組. 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識[J]. 中國卒中雜志, 2013, 8:565-575.

4 Mckinney JS, Kostis WJ. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage:a meta-analysis of 31 randomized controlled trials[J]. Stroke, 2012, 43:2149-2156.

5 CRESTOR (rosuvastatin calcium) tablets Prescribing Information[EB/OL]. (2013-08). http://www1.astrazeneca-us.com/pi/crestor.pdf.

6 Chan J, Bao W, Fayyad R, et al. Safety of atorvastatin in Asian patients within clinical trials. POSTER:GW23-e2689[R]. Beijing:the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology, 2012.

7 Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, et al. A survey of the FDA's AERS database regarding muscle and tendon adverse events linked to the statin drug class[J]. PLoS One. 2012, 7:e42866.

8 Riordan M. How Good Is the New ACC/AHA Risk Calculator?[EB/OL]. (2013-11-18). http://www.medscape.com/viewarticle/814579.