中藥靶向制劑的研究現狀及發展前景

陳瓊

·綜述·

中藥靶向制劑的研究現狀及發展前景

陳瓊

目的 對中藥靶向制劑研究現狀及發展前景進行了綜述。方法 查閱大量文獻,從常見的靶向制劑(脂質體、乳劑、微球、納米粒)四個方面進行探討，對中藥靶向制劑的研究進展進行了分別綜述。結果 中藥靶向制劑將中藥的優勢與靶向制劑的優勢結合了起來，既具有靶向性又能提高其藥理作用強度和降低毒副作用，是一種比較理想的給藥方式。結論 中藥靶向制劑現已成為目前國內外藥劑學領域研究的熱點，也是中藥制劑的一個重要發展方向。

中藥；靶向制劑

中藥的療效經受住了長期醫療實踐的檢驗，尤其是在治療如癌癥等疑難病癥方面。但是由于制劑工藝落后、質量不穩定等因素，使中藥的推廣受到限制。1906年Ehrlichp[1]提出了靶向制劑(target ing drug system, TDS)的概念，亦稱靶向給藥系統( targeted drug de livery system, TDD)，系指通過適當的載體使藥物選擇性的濃集于需要發揮作用的靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內某靶點的給藥系統，使靶區藥物濃度高于其他正常組織，從而達到提高療效、降低全身不良反應的目的。

1 中藥靶向制劑的研究現狀

中藥靶向制劑也就是指借用適當的載體將中藥中提取的有效成分、有效部位選擇性地濃集于靶組織、靶器官或細胞內某靶點的制劑。上世紀80 年代開始國內一些大專院校、科研單位內有人研究中藥的靶向制劑如脂質體等,開展了部分基礎研究, 為靶向制劑在現代中藥制劑中的應用奠定了基礎。

1.1 脂質體靶向給藥系統 脂質體系指將藥物被類脂雙分子層包封成的微小泡囊，亦稱類脂小球或液晶微囊。作為藥物載體具有靶向性和淋巴定向性、緩釋性、細胞親和性與組織相容性、降低藥物毒性、提高藥物穩定性等優點。 中藥脂質體的制備方法很多，常用的包括注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發法、冷凍干燥法。

金巖等[2]采用薄膜分散法制備葫蘆素脂質體, 通過正交設計對制備工藝中影響脂質體包封率的主要因素進行優化, 其優選處方和制備工藝穩定可行, 為開發其新劑型提供參考；蘇春梅等[3]利用薄膜蒸發法制備鹽酸小檗堿脂質體，以包封率為指標， 考察脂質體包封率的影響因素，結果顯示此法可得到粒徑分布均勻的脂質體，故可作為其常規制備方法。萬莉娟[4]對紫杉醇脂質體聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及毒副作用進行了研究,發現研究組皮疹、肌肉/關節酸痛、周圍神經病變發生率顯著低于對照組，紫杉醇脂質體具有更高的安全性。

1.2 乳劑靶向給藥系統 乳劑的靶向性特性在于它對淋巴系統的親和性。油狀藥物或親脂性藥物可制成O/W型乳劑經靜脈注射后，濃集在肝、脾、腎等單核-巨噬細胞豐富的組織器官中；水溶性藥物可制成W/O型乳劑經口服、肌內或皮下注射后易濃集于淋巴系統。W/O/W型和O/W/O型復乳不僅具有淋巴系統親和性，還可以避免藥物在胃腸道中失活，增加藥物穩定性。

王麗華[5]、郭慧琴[6]等分別進行了欖香烯乳劑聯合NP方案(長春瑞濱+順鉑)治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效觀察，以單純NP方案為對照組，發現晚期NSCLC患者聯合應用欖香烯乳在近期療效、不良反應及生活質量的改善方面均有一定的療效。楊婧等[7]采用超聲法提取蛇床子中的總香豆素，選取乳化時間、乳化次數、乳化壓力及乳化劑加入順序為考察因素，通過單因素試驗優選蛇床子O/W型乳劑的制備工藝，考察其體外抗陰道滴蟲藥理活性。確定的蛇床子乳劑制備工藝為乳化時間15 min，乳化壓力150 MPa，乳化3次，乳化劑加入順序為油相加入到水相；該制備工藝穩定可行，并證實其對陰道滴蟲有較好的抑制作用。

1.3 微球靶向給藥系統 微球是指將藥物與適宜高分子材料制成的球形或類球形骨架實體。藥物溶解或分散于實體中，粒徑通常在1～250 μm之間。一般制成混懸劑供注射或口服，多用生物降解材料為載體，如蛋白類(明膠等)、合成聚脂類(如聚乳酸、丙交酯乙脂類共聚物等)。微球具有靶向性和緩釋性的特性。乳化-固化法、噴霧干燥法或液中干燥法均可用于制備微球。

王曦等[8]利用明膠為載體包裹丹參、川芎制成肺靶向參芎明膠微球，控制粒徑在7～30 μm 范圍內，經靜脈注射給藥，使參芎明膠微球最大限度靶向濃集于肺組織，提高肺部病變部位藥物濃度，有利于其發揮藥理作用。結果發現參芎明膠微球可降低肺纖維化小鼠早期TGFβ1 在肺組織的表達，對小鼠肺纖維化有一定的抑制作用。何楊等[9]利用快速膜乳化法制備中藥難溶性成分水飛薊賓的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球，通過平均粒徑及分布、載藥量、包封率等理化性質對微球質量進行評價,發現優化工藝所制備的水飛薊賓PLGA微球粒徑均一可控,質量穩定，為膜乳化技術在中藥制劑領域的應用提供試驗依據。袁亮亮[10]制備載有紫杉醇的多孔硅微球(MSM)，考察紫杉醇的溶出速率以及在人結直腸腺癌細胞和人結腸癌細胞共培養單層細胞模型中的滲透性，結論是MSM作為藥物載體，可顯著提高難溶性藥物的釋放速率和吸收速度。

1.4 納米靶向給藥系統 納米粒是由高分子物質組成的固態膠體粒子，粒徑多在10～1000 nm范圍內。它包括納米囊和納米球，其中納米囊屬藥庫膜殼型，納米球屬基質骨架型。通常藥物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低不良反應的特點。制備納米粒的方法很多，常見有聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。

楊時成等[11]采用熱融分散技術制備了喜樹堿固體脂質納米粒，以喜樹堿溶液為對照組, Poloxamer 188 包衣的喜樹堿固體脂質納米粒靜脈注射后藥物在血液中的滯留時間顯著延長, 小鼠腦、心、肝、脾、血漿、腎和肺中的分布顯著增加。這表明喜樹堿固體脂質納米粒在體內具有良好的靶向性, 對提高藥物的療效, 降低藥物毒副作用等方面有重大意義。金偉偉等[12]將葛根芩連湯飲片制成納米粒, 通過與常態中藥、水楊酸柳氮磺胺吡啶(SASP)對比觀察其對幼鼠實驗性結腸炎(IBD)的治療作用, 結果納米化的葛根芩連湯在改善IBD幼鼠的腸粘連與潰瘍等形態學指標、降低潛血(OBT)、減輕局部的炎癥程度(MPO水平)方面, 其療效明顯優于同劑量的常態中藥組(P< 0.05)；納米中藥組在對OBT與MPO的水平影響方面與SASP組相比差別無統計學意義(P> 0.05), 但其減輕局部粘連和潰瘍等組織形態學指標方面有明顯優勢(P< 0. 05)。這就說明葛根芩連湯納米粒對幼鼠IBD有明顯的治療作用, 優于常態中藥和SASP。

2 中藥靶向制劑發展前景

長期以來，中藥由于療效好、副作用小、生物利用度高等優點，備受醫學界重視。近幾年關于中藥制劑的研究大量集中在將中藥的優勢和靶向制劑的優勢融合方面，如通過微囊化、納米技術改善藥物口感，利用靶向性減少用藥次數等。現階段中藥靶向制劑的研究大多集中在單一有效成分，鮮有涉及中藥有效部位及復方靶向制劑，這與制定質量標準及制劑工藝難度大有關。此外有關中藥靶向制劑的其他問題亦待解決，如穩定性、載藥量、優化靶向性微粒的粒徑、改善與所靶向組織器官的關系等。

3 結語

綜上所述，中藥靶向制劑現已成為目前國內外藥劑學領域研究的熱點，也是中藥制劑的一個重要發展方向。為使中藥靶向制劑得到長期可持續發展，需以中醫藥理論為基礎，有組織地開展多學科合作，開展靶向制劑的研究，重視新輔料的研究與開發，制定出適合中藥靶向制劑的質量指標和評價方法，找到適合工業化大生產的先進的制備方法,從而達到使其應用于臨床的最終目的。

[1] 畢殿洲.藥劑學.北京:人民衛生出版社,1999:432.

[2] 金巖,楊君.葫蘆素脂質體的制備及包封率測定.山西醫藥雜志,2008,37(8):721-722.

[3] 蘇春梅,楊紅,梁翠茵,等.鹽酸小檗堿脂質體制備工藝研究.中國藥業,2009,18(21):41-42.

[4] 萬莉娟.紫杉醇脂質體聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析.重慶醫學,2013,42(33):4028-4029.

[5] 王麗華,沈芳.欖香烯乳劑聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察.中國癌癥雜志,2010,20(7):547-550.

[6] 郭惠琴,陳洪亮,楚社錄,等.欖香烯乳劑在晚期非小細胞肺癌( ⅢB-Ⅳ期)綜合治療中應用.中國腫瘤,2007,16(6):471-473.

[7] 楊婧,姜霽銘,王銳.蛇床子乳劑的制備及體外抗陰道滴蟲考察.中國實驗方劑學雜志,2012,18(23):31-33.

[8] 王曦,于書儀,劉旭紅,等.參芎明膠微球對小鼠肺組織TGFβ的干預研究.中國醫學創新,2013,10(27):11-12.

[9] 何楊,劉彬麗,李木子,等.快速膜乳化-溶劑萃取/揮發法制備水飛薊賓PLGA 微球的工藝優選.中國實驗方劑學雜志,2013,19(1):1-6.

[10] 袁亮亮.紫杉醇多孔硅微球的制備及提高滲透性考察.西北藥學雜志,2013,28(6):614-616.

[11] 楊時成,朱家壁,梁秉文,等.喜樹堿固體脂質納米粒的研究.藥學學報,1999,34(2):146-150.

[12] 金偉偉,熊智波, 白山嶺,等.葛根芩連湯納米粒對幼鼠實驗性結腸炎的治療作用研究.湖北中醫雜志,2011,33(1):1-3.

450052鄭州市骨科醫院藥務科