α-硫辛酸對2型糖尿病認知功能障礙患者血清同型半胱氨酸的影響及機制探討*

劉巍時艷

α-硫辛酸對2型糖尿病認知功能障礙患者血清同型半胱氨酸的影響及機制探討*

劉巍①時艷①

目的：探討α-硫辛酸對2型糖尿病認知功能障礙患者血清同型半胱氨酸（Hcy）的影響及可能機制。方法：根據簡易精神狀態量表（MMSE）將2型糖尿病患者分為認知功能障礙組（CI組）35例及無認知功能障礙組（NCI組）35例。同時選取正常對照組（NC組）35例。CI組及NCI組給予α-硫辛酸治療2周，NC組給予生理鹽水對照。檢測治療前后各組的Hcy水平。結果：CI組及NCI組的Hcy水平較NCI組均明顯升高，且CI組高于NCI組（P＜0.05）。治療后，CI組及NCI組的Hcy水平較治療前均明顯降低（P＜0.05）；CI組較NCI組降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：高Hcy血癥可加重糖尿病認知功能障礙，α-硫辛酸有預防和治療的作用。

α-硫辛酸； 2型糖尿病； 認知功能障礙； 同型半胱氨酸

近年來由糖尿病引起的中樞神經系統損害受到人們的重視，研究者們力求探究其發病機制及防治措施。其中糖尿病認知功能障礙成為研究熱點。糖尿病與大腦老化、癡呆有許多共同的發病機制，它是老年性癡呆的獨立的危險因素[1]。大量研究證明，高同型半胱氨酸血癥是癡呆和Alzheimer病（AD）的獨立危險因素[2]。α-硫辛酸（α-lipoic acid，α-LA）作為一種抗氧化劑，可通過直接清除體內自由基發揮其抗氧化作用。本研究通過觀察α-LA治療后同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化，探討糖尿病認知功能障礙的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按2013年中國糖尿病治療專家共識T2DM診斷標準，選取本院內分泌科住院的T2DM患者70例，根據簡易精神狀態量表（MMSE）將其分為認知功能障礙組（CI組）35例及無認知功能障礙組（NCI組）35例。選取同期門診體檢者35例作為對照組（NC組），經葡萄糖耐量試驗（OGTT）排除糖尿病、糖耐量低減和空腹葡萄糖受損者。所有受試者均無甲減、肝、腎、骨關節病、腫瘤及精神類疾病史，并了解受教育年限及職業。腦血管病變等的發生情況為：CI組8例，NCI組9例，NC組7例，其發生率在各組間的分布相似。三組患者的性別、年齡、受教育年限比較差異均無統計學意義（P＞0.05），CI組及NCI組DM病程、FBG及HbA1c比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料的比較

1.2 方法 采用MMSE對入選患者進行認知功能的評估，分為CI組及NCI組。NC組為健康對照組，同時經過MMSE篩查無認知障礙。所有對象均過夜禁食12 h，于次日清晨空腹采取肘靜脈血6 mL，測定血清Hcy、FBG、HbA1c。采用免疫比濁法測定Hcy，采用高效液相色譜法測定HbA1c。本研究將高Hcy血癥范圍定為＞20 μmol/L。CI組及NCI組分別給予α-硫辛酸（亞寶藥業太原制藥有限公司，生產批號：130923A）600 mg，加入0.9%生理鹽水250 mL避光靜脈滴注，1次/d。NC組給予生理鹽水對照。2周后再次抽血檢測血清Hcy。

1.3 統計學處理 應用SPSS 12.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（±s）表示，組內比較采用兩樣本t檢驗，組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

各組血清Hcy的比較 治療前，CI組及NCI組的血清Hcy水平較NCI組均明顯升高，且CI組高于NCI組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，CI組及NCI組血清Hcy水平較治療前明顯降低（P＜0.05）；CI組較NCI組有下降趨勢，但無統計學意義（P＞0.05）。NC組無明顯變化。見表2。

表2 各組血清Hcy水平的比較（±s） μ mol/L

表2 各組血清Hcy水平的比較（±s） μ mol/L

*與本組治療前比較，P＜0.05

組別 治療前 治療后CI組（n=35） 25.2±3.5 12.1±3.9*NCI組（n=35） 17.2±2.7 13.5±1.4*NC組（n=35） 8.9±2.6 8.6±2.7

3 討論

糖尿病在全球的發病率呈逐年上升趨勢，尤其是發展中國家，其引起的急慢性并發癥給患者帶來了沉重的負擔和不可逆的身心損害，致殘致死率亦呈逐年增加。在其中樞神經系統并發癥中，臨床醫生對糖尿病性昏迷認識和接觸較多，但糖尿病引起的認知功能障礙也是糖尿病中樞神經系統的慢性并發癥之一。其發病隱匿，容易被其他病情掩蓋，在臨床上不容易發現和診斷。其發病機制也比較復雜，目前已有研究證明，其不僅與高糖毒性及血糖波動有關，還與血管損傷、神經遞質代謝紊亂、氧化應激等直接或間接作用有關[3]。

認知功能屬于大腦皮質的高級活動范疇，包括感覺、知覺、注意、記憶、理解和智能等。認知障礙包括注意障礙、記憶障礙、抽象思維障礙、信息整合障礙。糖尿病認知障礙的主要表現可概括為學習能力下降、記憶功能減退、語言、理解、判斷等能力受影響，可伴有神情淡漠、表情呆滯、反應遲鈍，嚴重者生活不能自理。其中學習記憶障礙是糖尿病中樞神經系統并發癥的主要表現[4]。相關研究表明，神經心理或是神經電生理研究結果均提示，糖尿病患者存在廣泛皮質神經功能障礙。

其發病機制考慮為：（1）高血糖時糖代謝異常，神經遞質如乙酰膽堿、神經肽Y、P物質、腦啡肽、生長抑素和血管活性腸肽發生改變，線粒體功能障礙，并進一步激活凋亡相關蛋白caspase-3，從而引起神經細胞凋亡；醛糖還原酶活性顯著增高，使過多的山梨醇在體內積累，可引起細胞高滲和水腫，從而造成神經細胞損傷；血液黏稠度明顯增高，血流緩慢，血液呈高凝狀態，同時血管內皮細胞損傷及功能失調，導致腦血管病變，較高水平的血糖長期、慢性作用可使管壁增厚，最后管腔閉塞，引起腦組織缺血、缺氧、變性，最終導致認知障礙[5]。（2）低血糖時腦組織缺氧、能量代謝異常，神經元功能受損，甚至壞死，致腦功能障礙。（3）胰島素作為一種神經營養因子，其受體廣泛分布于海馬CA1區，胰島素及其受體的缺乏，可引起神經元超微結構改變，甚至退行性變。近年來一些研究表明，胰島素抵抗也可以通過各種機制改變腦組織的神經生理功能，加速大腦老化的過程，在認知障礙的發生發展中起重要作用。

Hcy是一種含硫的氨基酸，參與體內蛋氨酸循環，也是能量代謝以及需甲基化反應的重要中間產物，其生理作用在于為合成多種重要生理活性物質過程提供甲基，并參與蛋白質的合成[6]。目前研究認為， 高Hcy血癥除了是心、腦血管疾病的獨立危險因素，也是糖尿病慢性并發癥的獨立危險因素。同時，糖尿病也會引發高Hcy血癥。研究發現，糖尿病大血管及微血管病變時Hcy代謝異常升高，其機制可能與糖尿病胰島素缺乏致蛋白質合成減少、Hcy代謝相關酶活性減低及Hcy合成輔助因子減少等有關[7-8]。李穎等[9]通過臨床試驗發現糖尿病認知功能障礙組較非認知功能障礙組Hcy升高。這一結論與本文一致。提示高Hcy 是2型糖尿病合并血管性輕度認知障礙（MCI）發生的獨立危險因素[10]。本研究結果也提示糖尿病組（包括認知障礙組和非認知障礙組）均較對照組Hcy升高（P＜0.05），提示了認知障礙與Hcy含量相關，這一結果與楊昊翔等[11]研究結果一致。王曉楠等[12]亦研究發現在老年2型糖尿病中，合并高Hcy血癥將會增加MCI的發病率。Ehrlich等[13]在動物研究中發現Hcy等一些血管損傷因子可破壞血腦屏障，影響空間記憶能力。提示高Hcy血癥是認知障礙的原因。其作用機制可能為Hcy升高可直接損傷神經元，并可通過損傷微循環影響大腦功能[14]；Hcy升高可造成血管內皮細胞損傷，導致血管功能障礙，使內皮細胞逐漸老化，自由基產生較多，同時可使NO活性降低，VWF等細胞因子增加，進而引起血液纖溶功能紊亂，形成血栓，促進動脈粥樣硬化，直接和間接影響認知功能，形成一個互相作用的惡性循環。

α-硫辛酸是一種強抗氧化劑，可改善氧化應激狀態，清除自由基，增強機體抗氧化能力，可改善糖尿病及其并發癥的發生發展[15]。關于α-硫辛酸治療糖尿病認知障礙的文獻在國內外都比較少見，但已有文獻研究提示α-硫辛酸可改善Alzheimer病患者的認知功能[16]。糖尿病引起的認知障礙與Alzheimer病的發病機制有相似之處，那么α-硫辛酸能否改善糖尿病認知障礙呢？在本研究中，通過α-硫辛酸治療后，CI組及NCI組Hcy較治療前明顯降低，且CI組降低更明顯，提示α-硫辛酸阻止了Hcy的升高，并使Hcy水平下降，因此可延緩糖尿病認知障礙的進展。治療后CI組與NCI組的Hcy水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），考慮可能與樣本量小有關。治療后CI組及NCI組Hcy雖有顯著下降，但仍較NC組水平高，提示α-硫辛酸治療有明顯的治療作用，但是有限的。關于作用機制考慮與對抗氧化應激、減輕血管及神經細胞損傷、清除自由基等相關。本研究若能進一步檢測凋亡相關因子、氧化活性相關產物等水平，將在深化研究其發病及治療機制方面更有說服力。

綜上，高Hcy血癥可加重糖尿病認知功能障礙，α-硫辛酸可顯著降低Hcy水平，對糖尿病認知障礙有預防和治療的作用，本研究為臨床醫生治療糖尿病認知障礙提供有力的手段。

[1] Luchsinger J A，Reitz C，Patel B，et al.Relation of diabetes to milcognitive impairment[J].Arch Neurol，2007，64（5）：570-575.

[2] Seshadri S，Beiser A，Selhub J，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J].New Engl J Med，2002，346（10）：476-483.

[3]韋晴霏，藍惠玲，覃紅云.糖尿病合并認知障礙的相關研究進展[J].醫學綜述，2010，16（11）：1696-1699.

[4] Nguyen H T，Kirk J K，Arcury T A，et al.Cognitive function is a risk for health literacy in older adults with diabetes[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2013，101（2）：141-147.

[5] Reijmer Y D，Van Den B E，De Bresser J，et al.Accelerated cognitive decline in patients with type 2 diabetes： MRI correlates and risk factors[J].Diabetes Metabolism，2011，27（2）：195-202.

[6]李毅敏，張連鳳，宋宏良，等.血漿同型半胱氨酸的檢測和與缺血性心腦血管疾病的關系[J].天津醫藥，2007，31（11）：725-726.

[7] Satyendra K S，Gyanendra K S，Deepika S.Plasma Homocysteine level and its clinical correlation with type 2 diabetes mellitus and its complications[J].Inter J Diabetes in Developing Countries，2014，34 （1）：3-6.

[8]陸菊明，谷偉軍.同型半胱氨酸與糖尿病及其血管并發癥的關系[J].中華老年醫學雜志，2009，24（6）：519-520.

[9]李穎，杜曉紅.2型糖尿病合并血管性輕度認知功能障礙患者血漿同型半胱氨酸濃度的研究[J].醫學研究雜志，2011，40（5）：86-88.

[10] Haan M N，Miller J W，Aiello A E，et al.Homocysteine， B vitamins， and the incidence of dementia and cognitive impairment：results from the Sacramento area Latino study on aging[J].Am J Clin Nutr，2007，85（8）：511-517.

[11]楊昊翔，尹立勇，崔志杰.高同型半胱氨酸血癥與老年人認知功能障礙相關性研究[J].臨床薈萃，2011，26（12）：1026-1028.

[12]王曉楠，白小涓，王春雷.老年2型糖尿病患者伴高同型半胱氨酸血癥與輕度認知功能障礙的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（5）：485-487.

[13] Ehrlich D，Humpel C.Chronic vascular risk factors （cholesterol，homocysteine， ethanol） impair spatial memory， decline cholinergic neurons and induce blood-brain barrier leakage in rats in vivo[J]. Neurological Sciences，2012，322（1-2）：92-95.

[14]王小娟，彭衛平.同型半胱氨酸與血管性認知障礙的關系[J].河北醫藥，2010，32（4）：432-433.

[15] Balkis B S，Othman F，Louis S R，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats[J].Rom Morphol Embryo，2009，50（1）：23-30.

[16] Antonietta F， Domenico P， Massimiliano P，et al.The effect of lipoic acid therapy on cognitive functioning in patients with Alzheimer's disease[J].Neurodegenerative Diseases，2013，69（1）：1-7.

Explore the Effect of α-lipoic Acid on Serum Homocysteine of Type 2 Diabetes with Cognitive Impairment and the Mechanism

LIU Wei，SHI Yan.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：001-003

Objective：To determine the effect of α-lipoic acid on serum homocysteine （Hcy） of type 2 diabetes with cognitive impairment and the mechanism.Method：According to the Mini-Mental State Examination （MMSE）score， the type 2 diabetic patients were divided into two groups， one including 35 cases with cognitive impairment（the CI group）， the other with 35 cases with non-cognitive impairment （the NCI group）； and 35 normal participants were selected as the control group（the NC group）. The CI group and the NCI group were treated with α-lipoic acid for 2 weeks， and who in the NC group were treated with normal saline. Hcy was measured before and after treatment of the three groups.Result：Before treatment， the Hcy level of the CI group and the NCI group was significantly higher than that in the NC group， and the CI group was higher than that in the NCI group （P＜0.05）. After the treatment of α-lipoic acid， the Hcy level of the CI group and NCI group was significantly lower than before （P＜0.05）； and the CI group was lower than that in the NCI group， but there was no statistically significant difference （P＞0.05）.Conclusion：Hyperhomocysteinemia can aggravate the diabetic cognitive impairment， and α-lipoic acid is effective on the prevention and treatment of it.

α-lipoic acid； Type 2 Diabetes； Cognitive impairment； Homocysteine

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.001

2014-02-29） （本文編輯：蔡元元）

遼寧省博士科研啟動基金（20111132）

①沈陽市第一人民醫院 遼寧 沈陽 110041

劉巍

First-author’s address：Shenyang First People’s Hospital，Shenyang 110041，China