無菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置及特點

田耀華 劉廣利 劉恒珍

（1.上海新亞藥業(yè)有限公司，上海201203；2.上海拓達機電設備有限公司，上海201812；3.上?？淀灠b設備有限公司，上海201204）

0 引言

新版GMP附錄1第1章第1條認為：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥?？梢姡蟛糠钟袩o菌檢查項目的滴眼劑將首次納入無菌藥品生產(chǎn)的范圍內(nèi)。同時，鑒于《中國藥典（2010版）》附錄規(guī)定，用于治療燒傷或嚴重創(chuàng)傷的需要進行無菌檢查的無菌軟膏劑也屬于無菌藥品生產(chǎn)范圍。由于一般無菌軟膏劑均為非最終滅菌產(chǎn)品，這就需要在生產(chǎn)過程中特別注意以下若干問題：（1）鋁管或鋁塑復合管怎樣進行滅菌與傳遞？（2）自動膏體灌裝封尾機怎樣在層流保護下進行灌裝與封合？（3）怎樣實現(xiàn)無人工轉(zhuǎn)序連續(xù)生產(chǎn)？

針對上述問題，上海拓達機電設備有限公司研發(fā)了適用于鋁管或鋁塑復合管的隧道式過氧化氫滅菌箱，上?？淀灠b設備有限公司研發(fā)改進了適用于無菌軟膏劑灌裝的封尾機。筆者從中感受到，將這二者結合可成為無菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置（圖1）。本文將探討其無菌保證性、可操作性與實用性。

1 國內(nèi)鋁管或鋁塑復合管的應用現(xiàn)狀

國內(nèi)軟膏劑藥包材一般為鋁管或鋁塑復合管，基于塑料藥包材以及鋁管外表印刷及內(nèi)部噴涂后不能用高溫滅菌的特殊性，低溫滅菌成為此類生產(chǎn)的首選方案。

目前，鋁管或鋁塑復合管常以環(huán)氧乙烷滅菌方式為主。即：（1）將鋁管或鋁塑復合管塑套外包開包，推入環(huán)氧乙烷滅菌柜，經(jīng)滅菌、降解后用層流車對接，再轉(zhuǎn)序與灌裝機對接傳遞；（2）對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的整包鋁管或鋁塑復合管進行外消后，通過雙扉過氧化氫滅菌傳遞窗對外包滅菌，傳遞至灌裝機RABS緩沖區(qū)自凈，用硬隔離手套傳遞。上述這2種方式均為非連續(xù)式生產(chǎn)，都要經(jīng)過人工傳遞。從傳遞至灌裝機進管倉的方式來看，不管是用層流車對接，還是通過硬隔離手套操作，實際均屬不可連續(xù)操作。

綜上，這2種方式存在的缺點有：多次人工轉(zhuǎn)序引起交叉污染的可能性較大；B級區(qū)域操作人員多，此區(qū)域潔凈度難以控制；操作人員勞動強度大，灌裝機的無菌傳遞形同虛設。此外，考慮到使用環(huán)氧乙烷滅菌，不僅要特別注意環(huán)氧乙烷的化學殘留問題，還要考慮到環(huán)氧乙烷設備需做防爆處理，另需對其改建與審證。

2 過氧化氫滅菌原理

圖1 無菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置

在《中國藥典（2010版）》二部附錄XⅦ的滅菌法中就有提及氣態(tài)過氧化氫滅菌。過氧化氫滅菌是一個物理、化學和生物的綜合作用過程。其中，微凝結的形成及自由基的產(chǎn)生對微生物滅菌起主導作用，汽化過氧化氫滅菌在一定條件下達到飽和，在待滅菌表面形成肉眼不可見的微凝結層（2～10μm，高濃度過氧化氫凝結）。在微凝結層作用下，包裹此層上的微生物表面被打開后，過氧化氫分子直接作用于細胞膜和細胞壁，破壞膜和壁結構，為過氧化氫分子打開缺口，進一步促使過氧化氫分子進入細胞對其進行破壞。過氧化氫分子穿透微生物的細胞后，與細胞內(nèi)的過渡金屬離子（或其他物質(zhì)）作用，產(chǎn)生羥基自由基。該自由基極易攻擊細菌、霉菌、芽孢及病毒中的酶、核酸等生命大分子物質(zhì)，使其活性喪失，以此破壞微生物新陳代謝，致使微生物滅活。

3 用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱裝置

鑒于此，由上海拓達機電設備有限公司自主研發(fā)的適用于鋁管或鋁塑復合管的隧道式過氧化氫滅菌箱能有效地解決上述問題，此設備填補了國內(nèi)外此類產(chǎn)品的空白，為國內(nèi)無菌軟膏劑的連續(xù)生產(chǎn)開辟了一條新路。

3.1 鋁管或鋁塑復合管隧道式過氧化氫滅菌箱的結構

鋁管或鋁塑復合管隧道式過氧化氫滅菌箱由前上管臺、過氧化氫滅菌箱、后序無菌轉(zhuǎn)移裝置3個部分組成。

過氧化氫滅菌箱：（1）過氧化氫發(fā)生器：由箱體、進藥系統(tǒng)、汽化系統(tǒng)、控制系統(tǒng)及壓縮空氣管路等組成；（2）箱體：由箱體、籠組、前/后閘門、轉(zhuǎn)輪、導向軌、傳動裝置、氣態(tài)過氧化氫進氣口、真空接口、補充熱風循環(huán)系統(tǒng)與過濾器裝置、儀表及控制系統(tǒng)組成。其中，籠為網(wǎng)孔籠形結構，籠帶有平開門、傾斜板、籠軌、滾輪與落管小門。平開門設在籠的前方，傾斜板設在籠內(nèi)，籠軌與滾輪設在籠的下部，落管小門設在籠的另一側(cè)。同時，籠以2個為1組。

后序無菌轉(zhuǎn)移裝置：由軸、導向輪、落籠裝置與硬隔離裝置組成。軸處于后序無菌轉(zhuǎn)移裝置中，導向輪在軸上，落籠裝置設在后序無菌轉(zhuǎn)移裝置左方，硬隔離裝置在后序無菌轉(zhuǎn)移裝置四周。其中，落籠裝置為可上下升降或前后移動結構，其由升降桿、平臺、傳動裝置與基礎板組成，平臺在落籠裝置最上方，升降桿在傳動裝置上（且與平臺相連），基礎板固定在落籠裝置底部，傳動裝置在基礎板上。此外，所述的傳動裝置能控制平臺前后移動。

3.2 操作工藝

3.2.1 裝籠

手工把籠放在前上管臺上，開啟籠上的平開門（落管小門關），把外清處理后的整包鋁管或鋁塑復合管進行開包，在籠組的前后方向，分別定向把整包鋁管或鋁塑復合管倒入籠內(nèi)（與傳統(tǒng)灌裝機料倉裝管操作方式相同），此時鋁管或鋁塑復合管呈水平狀，關閉籠門，依靠籠下滾輪作用把第1籠組推入后序箱體內(nèi)，且籠下方的籠軌與過氧化氫滅菌箱箱體內(nèi)的轉(zhuǎn)輪導向軌相接，周而復始。

3.2.2 過氧化氫滅菌箱工作過程

3.2.2.1 進籠階段

工作時，箱體后閘門關閉，前閘門開啟。開始進籠組，箱體內(nèi)置轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)，在導向軌作用下，使第1籠組推入箱體內(nèi)相應位置，直到多個籠組全部推入后，箱體前閘門關閉，開始進入滅菌階段。

3.2.2.2 抽真空/除濕階段

通過抽真空，將密閉箱體內(nèi)的空氣抽出，置換潔凈空氣入內(nèi)，同時使其達到除濕與微真空狀。除濕是將密封空間內(nèi)的相對濕度降低到滅菌需要濕度；微真空是使后繼汽化過氧化氫能壓入鋁管或鋁塑復合管內(nèi)。

3.2.2.3 發(fā)生器汽化與進箱調(diào)節(jié)階段

發(fā)生器進藥系統(tǒng)將提供30%食用級過氧化氫溶液，并通入汽化系統(tǒng)；汽化系統(tǒng)通過“閃蒸”將液態(tài)過氧化氫轉(zhuǎn)化為氣態(tài)過氧化氫；并通過壓縮空氣作用管路將氣態(tài)的過氧化氫輸入滅菌箱內(nèi)部區(qū)域。為達到均勻性，多次將氣態(tài)過氧化氫壓入箱體內(nèi)部區(qū)域。

3.2.2.4 滅菌階段

當氣態(tài)過氧化氫濃度達到設定值時，繼續(xù)壓入氣態(tài)過氧化氫，并在保持一定的滅菌濃度條件下，按工藝要求時間進行滅菌。

3.2.2.5 抽真空/除殘階段

到達工藝參數(shù)值后，停止發(fā)生器工作，停止輸入汽化過氧化氫蒸汽。通過抽真空且補充潔凈新風，使箱體空間內(nèi)的汽化過氧化氫排除，箱體空間內(nèi)的過氧化氫濃度得到初次降解。

3.2.2.6 加熱風/抽真空/除濕階段

在微帶真空狀，補充過濾的熱風，同時在抽真空時補充潔凈新風，直到箱體空間內(nèi)的過氧化氫濃度降解至允許的范圍內(nèi)。其作用：一是繼續(xù)除殘降解；二是除去箱內(nèi)鋁管或鋁塑復合管由于降解所產(chǎn)生的部分水分。

3.2.2.7 出箱階段

滅菌結束時，箱體后閘門開啟（前閘門關閉）?；\組在箱體內(nèi)置軸帶動導向輪旋轉(zhuǎn)與定向作用下，使籠組分別出箱。出箱后，籠組下方籠軌與后序無菌轉(zhuǎn)移裝置中的導向輪相接，在后序無菌轉(zhuǎn)移裝置中的軸帶動導向輪旋轉(zhuǎn)與定向作用下，分別進入后序無菌轉(zhuǎn)移裝置的相應位置。當箱體內(nèi)籠組全部出箱后，箱體后閘門關閉，此后前閘門開啟，開始下一箱次工作。

3.2.2.8 無菌轉(zhuǎn)移

在箱體的籠組全部進入后序無菌轉(zhuǎn)移裝置后，其分為6個階段：

（1）在后序無菌轉(zhuǎn)移裝置平臺或升降移動平臺上，在轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)與導向軌的定向作用下，使籠組進入相應位置。

（2）第1籠組中后方1籠的落管小門與前軟膏灌裝封尾機的提升料倉對接后，通過后序無菌轉(zhuǎn)移裝置隔離手套打開籠的落管小門，此時鋁管或鋁塑復合管在籠內(nèi)呈傾斜排列，傾斜產(chǎn)生的自重力作用，使籠內(nèi)鋁管或鋁塑復合管呈水平狀定向落入膏體灌裝封尾機的提升料倉內(nèi)。

（3）當?shù)?籠組后方1籠鋁管或鋁塑復合管全部落入軟體灌裝封尾機的提升料倉后，啟動程序，承載第1籠組的升降移動平臺在基礎板內(nèi)傳動機構的作用下，基礎板帶動升降移動平臺后移，此時第1籠組也相應后移，并使其前方1籠的落管小門與前軟膏灌裝封尾機的提升料倉對接后，通過后序無菌轉(zhuǎn)移裝置隔離手套打開籠的落管小門，重復上述（2），使籠內(nèi)鋁管或鋁塑復合管呈水平狀定向落入軟膏灌裝封尾機的提升料倉。

（4）當?shù)?籠組前方1籠內(nèi)鋁管或鋁塑復合管全部落入軟膏灌裝封尾機的提升料倉后，啟動程序，承載第1籠組升降移動平臺在基礎板內(nèi)傳動機構作用下，帶動升降移動平臺下降，相應第1籠組下降至后序無菌轉(zhuǎn)移裝置底部，由手工迅速將此籠組移出，并通過傳遞窗送至前室。此時，軟膏灌裝封尾機的提升料倉仍有部分鋁管或鋁塑復合管作緩沖。

（5）升降移動平臺在基礎板內(nèi)傳動機構的作用下，帶動升降移動平臺上升，且迅速復位。復位后，在后序無菌轉(zhuǎn)移裝置平臺或升降移動平臺上的轉(zhuǎn)輪旋轉(zhuǎn)與導向軌的定向作用下，使第2籠組進入相應位置。

（6）重復上述動作，以此類推。

3.3 用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱的生產(chǎn)流程

用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱生產(chǎn)流程如圖2所示。

3.4 用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱的特點

3.4.1 無菌與潔凈的保證性

3.4.1.1 汽化過氧化氫的無菌保證

圖2 用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱生產(chǎn)流程

從其滅菌機理而言，汽化過氧化氫能有效滅活病毒、細菌營養(yǎng)體、芽胞以及真菌，可以實現(xiàn)無菌保證水平SAL≤10-6。

3.4.1.2 無需多次轉(zhuǎn)序，交叉污染極低

采用隧道式過氧化氫滅菌箱聯(lián)線后，從鋁管或鋁塑復合管手工進入籠后，便可實現(xiàn)半自動操作，期間人工干預均需通過手套裝置進行，真正實現(xiàn)鋁管或鋁塑復合管無人工干預轉(zhuǎn)序，因此交叉污染極低。

3.4.2 生產(chǎn)成本低

與目前非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌生產(chǎn)方式相比：

3.4.2.1 一次性投資

非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌方式至少配有1套雙扉的汽化過氧化氫傳遞窗作為外包滅菌與層流推車（或大面積A級層流+無菌半身衣），其一次性投資與用隧道式過氧化氫滅菌箱相比，一次性投資略低20%。

3.4.2.2 生產(chǎn)成本

以空氣作為熱泵的低位熱源，取之不盡，用之不竭，但是其受季節(jié)、溫度變化影響較大[2].在極端寒冷的天氣下，熱泵的制熱量和制熱系數(shù)衰減嚴重，限制了空氣源熱泵的推廣[3].在實際工程中，空氣源熱泵可與其他供熱設備聯(lián)合使用，例如太陽能集熱器[4-7]、電加熱器、燃煤鍋爐、燃氣鍋爐[8-9]等.其中，太陽能集熱器初投資較高，受天氣影響明顯[10]；電加熱器運行費用過高，二次能源浪費嚴重；燃煤鍋爐雖然初投資較低，但排放物污染大.

用隧道式過氧化氫滅菌箱滅菌與非連續(xù)式環(huán)氧乙烷滅菌生產(chǎn)方式相比，由于外加工或自行滅菌，每支鋁管或鋁塑復合管加工成本約0.01～0.03元。若以0.02元/支、120支/min的產(chǎn)量計，一年生產(chǎn)費用約35萬元。估算用隧道式過氧化氫滅菌箱方式滅菌的話，約2～3年就能收回投資。

3.4.3 可驗證性

過氧化氫蒸汽滅菌效果的監(jiān)測和驗證主要采用化學指示劑和生物指示劑。通過化學指示劑在滅菌循環(huán)作用前后的色帶顏色變化，以評定該過氧化氫濃度分布和滅菌作用情況。而生物指示劑用來評估過氧化氫滅菌循環(huán)的滅菌效力，并確認該滅菌工藝的滅菌效果達到無菌保證水平（SAL）。該生物指示劑是由載有孢子數(shù)約為106的嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。

負載下汽化過氧化氫分布狀態(tài)的確認：分布于箱內(nèi)各測試點的過氧化氫蒸汽化學指示劑均能顯著變色（由綠色變?yōu)辄S色），各指示條變色后顏色基本一致，無肉眼可見的顯著性差異。

滅菌效果挑戰(zhàn)試驗的目的是證明隧道式過氧化氫滅菌箱內(nèi)部鋁管或鋁塑復合管經(jīng)滅菌后的微生物挑戰(zhàn)試驗符合《中國藥典》的要求。

4 自動膏體灌裝封尾機的改進

4.1 目前自動膏體灌裝封尾機的現(xiàn)狀

目前，國內(nèi)膏體灌裝封尾機不管是圓盤式，還是管座鏈回轉(zhuǎn)式，若要符合新版GMP附錄1無菌制品要求的話，生搬硬套凍干粉針液體灌裝或粉針分裝機隔離技術是不行的，膏體灌裝封尾機與其有所不同，主要反映在如下方面：

（1）膏體灌裝封尾機原結構均為敞開式，按非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作要求，其操作應在B級背景下的A級潔凈區(qū)域。一旦用BABS技術，用隔離手套后如何進管？如何進行必要的人工干預？

（3）對鋁管而言，封尾（折尾、壓?。┑冗^程形成的鋁屑如何處理？

4.2 自動膏體灌裝封尾機的改進

基于國內(nèi)外無相關無菌軟膏劑膏體灌裝封尾機可參照的現(xiàn)狀，又鑒于上述特殊性，上?？淀灠b設備有限公司改進研發(fā)了新一代適用于無菌軟膏劑的膏體灌裝封尾機。其機型選用帶提升料倉的膏體灌裝封尾機，包括提升料倉一起的整機采用人工干預受限制的隔離技術之一的oRABS，其特征：（1）灌裝封尾操作與鋁管或鋁塑復合管傳遞均被固定的PC-聚碳酸脂組成外層（門）所保護，內(nèi)部達到了環(huán)境空氣質(zhì)量A級；（2）安全互鎖的防護門只有應急時才能打開，且開門必須有記錄與再次自凈；（3）通過固定安裝在系統(tǒng)上的操作手套操作；（4）滅菌后的鋁管或鋁塑復合管通過隧道式過氧化氫滅菌箱與膏體灌裝封尾機料倉對接后受保護性進入；（5）以B級作背景。

新一代適用于無菌軟膏劑的膏體灌裝封尾機與傳統(tǒng)膏體灌裝封尾機的不同之處體現(xiàn)在4個方面：

4.2.1 隔離系統(tǒng)

（1）機器（含料倉）四周帶保護門，門材質(zhì)為不銹鋼框+聚碳酸酯塑料門。頂部配置A級層流罩、高效過濾器與風機，層流罩能覆蓋整個設備（料桶除外），風機風量變頻可調(diào)，且工作面風速≥0.36m/s。

（2）由于采用帶提升料倉的機型，其屬料斗式提升，并通過與隧道式過氧化氫滅菌箱的后序無菌轉(zhuǎn)移裝置對接。進管過程（包括籠的傾斜自重落管至底倉、平板料斗傳遞至膏體灌裝封尾機進管裝置）均在層流保護下由機械完成。由于換籠過程使籠進管過程有間歇，但在提升料倉的底倉中的儲備恰好彌補這一間歇過程，使得膏體灌裝封尾機連續(xù)進管。期間，整個操作為非人工干預。

（3）其他必要人工干預均可通過隔離手套（或其他方式）進行，隔離手套設置能考慮到每一個需要操作與調(diào)整的位置。

（4）設置自動開門停車裝置，但在維修時不受此功能限制，此功能可有效地降低產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風險。關門后，自凈時間可進行設定，自凈結束后設備才能正常啟動運行。

（5）高效過濾器具有PAO驗證接口，層流罩必須配備DOP檢測口。機器（含料倉）內(nèi)部A級區(qū)配置（選配）：1）懸浮粒子在線檢測點；2）沉降菌采集取樣口；3）浮游菌在線采集口；4）壓差在線檢測點；5）溫濕度在線檢測口點；6）風速在線檢測點。

4.2.2 膏體系統(tǒng)處理

原膏體灌裝封尾機的料桶置于計量閥座上，其結構高且桶體直徑大。因此，一則不適應放在oRABS內(nèi)，二則嚴重阻礙了oRABS內(nèi)單向流的形成，三則拆洗與滅菌不便?；诖耍F(xiàn)把料桶移至oRABS外，用一段置于oRABS內(nèi)帶雙向衛(wèi)生級快開式接頭短管將計量閥座與料桶對接。

4.2.3 方便拆洗與滅菌

除料桶外，原膏體灌裝封尾機上與物料直接接觸的相關零件，采用拆洗方式移至清洗間清洗后，移至滅菌柜內(nèi)滅菌，通過一定的保護方式轉(zhuǎn)移至膏體灌裝封尾機內(nèi)裝配，自凈后才能使用。

料桶采用上述帶雙向衛(wèi)生級快開式接頭短管對接方案后，清洗滅菌時，只要將帶雙向衛(wèi)生級快開式接頭短管用拆洗方式處理。然而，料桶則與膏體配料管路一起完成CIP/SIP，可參照凍干配液系統(tǒng)相關處理方法，即拆下帶雙向衛(wèi)生級快開式接頭短管，把料桶底部與預置CIP管路用衛(wèi)生級快開式接頭對接后，就可系統(tǒng)完成CIP/SIP。

4.2.4 鋁屑處理

對鋁管而言，其在多次折邊封尾與批號壓印過程中或多或少會產(chǎn)生鋁屑，參照新版GMP附錄1第35條：軋蓋會產(chǎn)生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區(qū)域，并設置適當?shù)某轱L裝置。不單獨設置軋蓋區(qū)域的，應當能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。因此，鋁管產(chǎn)生鋁屑的問題也應按此法規(guī)處理。具體處理方法：在膏體灌裝封尾機拆邊區(qū)域設置帶過濾裝置的捕塵裝置采集鋁屑，捕塵裝置可拆卸易清潔，同時不干擾氣流模式。

4.3 改進后的自動膏體灌裝封尾機的特點

改進后的自動膏體灌裝封尾機的特點：

（1）將操作人員與鋁管或鋁塑復合管滅菌后傳遞、膏體灌裝部分進行隔離，無菌室人、機之間的交叉污染問題得以解決。必要的人工干預則可通過整個隔離手套（或其他方式）進行。

（2）無菌操作環(huán)境的凈化度為A級，依靠工作區(qū)域正壓保證局部環(huán)境。因為這種隔離方式屬于開式，背景區(qū)域的凈化級別應保持B級。系統(tǒng)比較簡單，投資小。

（3）將拆洗與系統(tǒng)CIP技術相結合，在有效解決類似膏體類物料清洗/滅菌難題的同時，也確保了oRABS內(nèi)A級氣流的流型。

5 結語

本文針對國內(nèi)鋁管或鋁塑復合管無法連續(xù)性滅菌與傳遞的生產(chǎn)現(xiàn)狀，從過氧化氫滅菌原理入手，闡述了用于鋁管或鋁塑復合管滅菌的隧道式過氧化氫滅菌箱的結構、操作工藝、流程及特點。同時，針對自動膏體灌裝封尾機的使用現(xiàn)狀，闡述了無菌生產(chǎn)所用自動膏體灌裝封尾機改進后的特點?？梢哉f，由上海拓達機電設備有限公司研發(fā)的適用于鋁管或鋁塑復合管的隧道式過氧化氫滅菌箱，以及由上?？淀灠b設備有限公司研發(fā)改進的符合無菌制品要求的自動膏體灌裝封尾機結合形成的無菌軟膏劑生產(chǎn)方式既符合法規(guī)，又可保證可追溯性。

目前，適用于鋁管或鋁塑復合管的隧道式過氧化氫滅菌箱已申請相關專利，產(chǎn)品屬試制階段。此外，這2家公司還有另外一種通過機械手轉(zhuǎn)移的無菌軟膏劑滅菌灌裝封尾連續(xù)生產(chǎn)裝置，讀者可向廠商垂詢。