強化他汀治療在急性冠狀動脈綜合征中的應用研究新進展

蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

綜述

強化他汀治療在急性冠狀動脈綜合征中的應用研究新進展

蘇亞坤，王濤綜述 姜志安審校

強化他汀；急性冠狀動脈綜合征；多效性

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不穩定型心絞痛(UA)。 因其發病急、致死致殘率高而引起臨床廣泛關注。目前ACS的治療原則為在規范的抗血小板聚集、降低心肌耗氧量、調脂、控制冠心病危險因素(高血壓、糖尿病等)的基礎上進行有效的血運重建，包括溶栓、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)、冠狀動脈搭橋(coronary artery bypass graft，CABG)。有效的調脂及穩定斑塊、抗炎等多效性作用奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的基石地位，成為繼阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑之后又一有效改善冠心病預后的藥物。

強化他汀治療理念起于強化降脂，目的是應用常規他汀量的2～4倍將調脂靶點LDL-C水平盡快達標，甚至更低，可以使患者更多獲益，但隨著人們不斷探索發現強化他汀治療所帶來的獲益不僅僅局限于調脂所帶來的益處，其對PCI、CABG、造影劑腎病等ACS治療的多方面都有一定的有益輔助作用，下面對ACS患者強化他汀治療的相關研究做一綜述。

1 強化他汀治療對ACS患者血脂的作用

血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平與冠狀動脈粥樣硬化發生、斑塊進展及心血管事件的發生密切相關，已有充分的循證醫學證明有效降低LDL-C水平能夠改善冠心病患者預后。作為目前最有效調脂藥，他汀類藥物對血脂水平的改善已得到很多大型臨床研究的證實，但強化他汀治療對ACS患者血脂譜作用的相關臨床研究較少。LUNAR研究[1]為一項前瞻性、多中心、隨機、平行對照臨床研究，旨在觀察ACS患者人群中強化他汀治療對LDL-C水平的影響，研究共納入825例ACS患者，隨機分為瑞舒伐他汀 20 mg(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg(RSV40)、阿托伐他汀80 mg(ATV80)3組，主要研究3組患者第6周、第12周與基線的LDL-C平均水平變化，結果顯示3種治療方案均能有效地降低LDL-C的水平(降低幅度分別為42.0%、46.8%、42.7%)，并且三者主要降脂作用(降低幅度40%左右)是在前2周完成的，研究提示在早期、強化他汀治療能更好、更快地的達到臨床降低LDL-C的目的，根據目前調脂相關研究，趨向于LDL-C降低越早、越快、幅度越大，ACS患者獲益越多，所以早期強化調脂非常重要。

2 強化他汀治療的逆轉斑塊作用

過去人們一直認為采用他汀治療只能阻止和延緩已出現的冠狀動脈粥樣硬化斑塊進展，無法從根本上逆轉。近年來，一些研究發現強化他汀治療不僅能有效逆轉斑塊，甚至有望使部分患者免于PCI。ASTEROID研究[2]發現，使用瑞舒伐他汀40 mg/d治療24個月將患者平均LDL-C水平降至70 mg/dl以下，可使冠心病患者斑塊體積逆轉15%；SATURN研究[3]針對1 389 例經冠狀動脈造影確診的冠狀動脈疾病患者，采用血管內超聲檢查(IVUS)觀察2種強效他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的作用，強化他汀治療104 周后，無論是瑞舒伐他汀40 mg 還是阿托伐他汀80 mg 均可使60% 以上患者的斑塊逆轉。YELLOW試驗[4]旨在研究強化他汀在逆轉斑塊的基礎上能否改善冠狀動脈病變血流動力學從而使患者免于PCI治療，試驗提示對于冠狀動脈多支病變適合分階段PCI治療的患者，在對靶血管進行PCI后給予大量他汀藥物治療，可使這些患者避免第2次、第3次冠狀動脈支架植入，但YELLOW試驗結果顯示血流儲備指標未受大劑量瑞舒伐他汀的影響，這可能與試驗時間過短有關，也許延長治療與觀察時間，會取得有意義的血流動力學改變，如果這一觀點被充分證實將會成為冠心病治療上的一個里程碑。

3 強化他汀治療對PCI患者圍手術期心肌保護作用

許多試驗研究已證實PCI治療能改善ACS患者臨床癥狀及預后，但PCI本身為一種有創治療，對于患者是一種先受損后獲益治療措施，PCI過程中對斑塊機械性擠壓所致的凝血系統激活、內皮損傷、炎性反應、微栓塞、支架的植入、再灌注損傷、支架術后無再流、慢血流、邊支的受壓以及造影劑所致的腎損傷等，這些創傷在一定程度上會導致圍手術期心肌梗死及不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、再次血運重建的發生，他汀在有效改善患者血脂譜的基礎上能否給PCI圍手術期患者帶來更多裨益，成為研究的熱點。 ARMYDA系列研究顯示無論患者術前是否接受長期他汀治療，PCI術前短期強化較常規劑量能有效降低PCI術后6 h和12 h圍手術期心肌梗死(定義為心肌酶高于正常上限3倍)發生率及圍手術期心血管不良事件的發生。Yun等[5]研究顯示，PCI術前瑞舒伐他汀40 mg負荷較對照組顯著降低術后30 d、6個月、12個月MACE發生率；最近一項有關強化他汀降低PCI術中心肌缺血時間的Meta分析[6]顯示PCI術前他汀強化可使圍手術期心肌梗死風險下降56%(OR=0.44, 95% CI 0.35～0.56，P<0.05，圍手術期MACE降低41%(OR=0.59,95% CI 0.38～0.92,P<0.05)。另外研究顯示強化他汀治療能有效改善急診PCI術后微循環、降低術中無再流發生率，從而改善患者預后。基于大量臨床循證醫學證據，強化他汀治療已被寫入最新國內外PCI指南，充分表明強化他汀治療已成為PCI圍手術期重要藥物治療手段，能夠減輕PCI對患者機體損傷，使患者從中更多獲益。

4 強化他汀治療對急診溶栓療效的影響

雖然近年來介入治療技術的快速發展使溶栓在心肌梗死急性期的治療中有所減少，但溶栓具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，不但改善癥狀，而且能降低病死率，仍是STEMI再灌注治療的重要方法，特別是在我國一些基層不具備介入資格的醫院。強化他汀治療對急診溶栓療效影響的相關研究相對較少，我國陳德春等[7]選取82例接受急診溶栓的STEMI患者，隨機分成2組：高劑量組(n=39)在溶栓前給予阿托伐他汀80 mg頓服和常規劑量組(n=43)給予阿托伐他汀20 mg頓服，隨后立即給予尿激酶150萬U溶栓，結果STEMI患者溶栓前應用首劑80 mg阿托伐他汀可增加溶栓再通率(73% vs. 62%，P<0.05)、縮短冠狀動脈開通時間[再灌注心律失常出現時間(1.3±0.2) h vs (1.5±0.2) h，P<0.05]，國內一些小型臨床研究顯示，在STEMI溶栓前后給予大劑量阿托伐他汀序貫治療，能夠抑制急性心肌梗死溶栓后的心肌損傷，改善患者左心室功能，有效減少心血管事件的發生，改善患者預后。但這些作用有待進一步更多、大規模、前瞻性臨床研究證實。

5 強化他汀治療在CABG中的應用

CABG是對于冠狀動脈狹窄非常嚴重的ACS患者進行血運重建的一種重要治療措施，選擇CABG患者術后房顫發生率高達40%～50%，明顯增加患者發生并發癥風險，影響預后，ARMYDA-3研究[8]發現CABG術前強化他汀治療可有效降低術后房顫發生率(35% vs. 57%,P<0.01)，這可能與他汀抗炎作用的充分發揮有關。Ludman等[9]對術前高負荷他汀能否進一步減輕CABG患者圍手術期心肌損傷進行了研究，共納入擇期行CABG患者101例，同時進行2個研究，研究1(n=45)，一組術前2 h給予阿托伐他汀160 mg(n=23)，一組給予安慰劑(n=22)；研究2(n=56)：一組術前12 h給予阿托伐他汀160 mg(n=30)，另一組給予安慰劑(n=26)。所有患者術前均接受常規劑量他汀治療4周以上，術后均繼續原常規劑量維持，主要觀察術后72 h內肌鈣蛋白T和肌酸激酶(creatine kinase-MB，CK-MB)升高總量，結果2個試驗結果均沒有明顯差異。強化他汀治療能否減輕CABG圍手術期心肌損傷、降低MACE發生還有待進一步研究。

6 PCI術前強化他汀治療有效預防造影劑腎病

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是ACS患者行PCI圍手術期常見并發癥，已成為引起急性腎衰竭的第3大原因，嚴重影響患者預后，有研究[10]顯示他汀可以通過抗氧化、改善微循環、減輕缺血狀態、降低血管緊張素II水平等作用保護腎功能，減輕造影劑所致腎損傷。ARMYDA-CIN[11]研究發現PCI術前他汀預處理能有效降低對比劑腎病發生率，且他汀對CIN的預防呈劑量依賴性。一項評估PCI術前短期高劑量他汀治療與常規劑量他汀治療或安慰劑相比，對CIN影響的Meta分析[12]顯示高劑量他汀治療組更有效降低PCI圍手術期CIN。同樣在2014年第62屆美國心臟病學會上公布的PRATO-ACS研究[13]結果顯示，對于NSTEMI患者，在標準治療(水化和N-乙酰半胱氨酸)基礎上早期使用大劑量瑞舒伐他汀(負荷劑量40 mg，繼以20 mg/d)，可有效預防對比劑誘發的急性腎損傷(6.7% vs. 15.1%，P<0.01)。這說明他汀類藥物是減輕造影劑腎損傷的獨立保護因素，從而為預防CIN增加了新方法。

7 強化他汀存在的問題

(1)安全性：盡管許多大型臨床研究均提到大劑量他汀強化治療耐受性良好，但安全性仍是臨床中首先考慮的問題，強化他汀治療的不良反應主要涉及到他汀類藥物所引起的肝腎功能不全以及肌毒性和神經系統損害等，且其不良反應發生率是呈劑量依賴性的，特別是肝酶、肌酸激酶的升高，不過臨床已經證實他汀類所引起的肝腎功能不全及肌酶的升高為一過性、可逆性，在積極停藥或減量后多能恢復正常。一項關于阿托伐他汀安全性的回顧性資料[14]分析了49項臨床試驗中共計14 236例患者，其中安慰劑組2 180例，阿托伐他汀10 mg組7 258例，阿托伐他汀80 mg組4 798例，觀察時間2～52個月，轉氨酶升高>3倍正常限值患者比例分別為0.2%、0.1%、0.6%，無1例發生急性肝衰竭等嚴重肝損害，該項分析結果表明，即使長期應用大劑量阿托伐他汀，對肝臟產生的不良反應也是極少見的，且較輕微。(2)強化他汀的量及時間：目前強化他汀治療的理念已被人們所熟悉，但強化他汀治療劑量及持續時間仍未清晰，如阿司匹林、氯吡格雷在臨床應用非常明確，強化他汀治療是40 mg、80 mg或者更大劑量，是單純術前高負荷還是大劑量序貫治療、序貫治療持續時間1個月、3個月等仍沒有統一定論，有待進一步臨床研究去規范[15]。

8 展 望

基于大量臨床研究，強化他汀治療已在指南中有所體現：2011年ESC/EAS脂質異常管理指南[16]推薦ACS患者入院1～4 d內啟動大劑量他汀治療；2010年中國“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”[17]推薦：心肌梗死后及早開始強化他汀類藥物治療可以改善臨床預后；2012年ESC CVD防治指南[18]推薦ACS患者入院即應啟動大劑量他汀。所以強化他汀治療將會成為ACS患者重要治療手段，但強化他汀治療對溶栓療效的影響、在CABG中的應用及預防PCI術中無再流等方面的相關研究相對較少，需要更多的大樣本前瞻性隨機對照研究去探索。另外，能否通過強化他汀藥物治療的斑塊逆轉作用使一部分患者免于PCI治為我們提供了一個新的研究方向，期待更多層面、更有針對性的強化他汀治療臨床研究來指導臨床治療，使患者能夠更多獲益，改善預后。

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050051 石家莊，河北醫科大學第三醫院心血管二科

姜志安，E-mail:doctorjiangzhian@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.042

2014-01-14)