老年高血壓與認知功能的研究進展

張亞欣，馬麗娜，李耘

綜述

老年高血壓與認知功能的研究進展

張亞欣，馬麗娜，李耘

高血壓；認知功能；老年

認知功能是人體對外界事物的認識能力，是大腦高級中樞的重要功能之一。老年人認知功能減退，導致日常生活能力下降，加重家庭及社會負擔，因而逐漸引起人們的重視。隨著我國人口結構老齡化進程的加快，老年人數急劇增多，高血壓是老年人的常見病,發病率高。高血壓作為血管性因素的重要成分，與認知功能及癡呆的關系越來越受到人們的重視，本文對老年高血壓與認知功能的研究進展進行綜述。

1 高血壓病的基本認識

高血壓病是一種常見病、多發病，其患病人數隨著社會進步和人們生活水平的提高、老齡化、工作方式的轉變而迅速增加。高血壓是多種相關基因累積效應與環境因素相互作用所致的復雜性疾病，并能引起多種并發癥。現將對高血壓的認識總結如下。

1.1 基因因素 已報道的候選基因涉及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(renin-angiotension-aldosterone，RAAS)、交感神經—腎上腺系統、水鹽代謝、內皮細胞功能等至少150余種，并且各種基因的多態性均會導致個體對原發性高血壓(essential hypertension，EH)的易感性或抵抗性。RAAS(REN、AGT、ACE、AGTR1)、離子通道(SLC12A3、SLC12A1、KCNJ1、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、CLCNKB)、G-蛋白信號轉導系統(GNB3)、腎上腺素系統(TH、COMT、DBH、DRD1、DRD2、ADEB1、ADRB2、ADRB3、ADRA1A)、炎性反應(TGF-β)、血管舒縮(NOS3、EDN1、EDNRA、CYP2C8)及水鹽代謝(ADD1)[1，2]，其他如G蛋白beta3-亞單位基因825T、甲基四氫葉酸還原酶基因、醛固酮合成酶C～344T等可以篩選的基因。

1.2 環境因素 臨床流行病學調查顯示，飲食、營養、氣候、地理環境、毒物、吸煙、應激、精神和心理因素等對高血壓的發生發展起到了重要作用。與遺傳因素對比，環境因素作為可控因素對高血壓病的防治有著非常重要的意義。

1.3 血管因子及體內機制 目前，已經公認的高血壓發病機制包括：(1)RAAS激活；(2)交感神經系統活性亢進；(3)腎性水鈉潴留；(4)細胞膜離子轉運異常；(5)胰島素抵抗等。

覆蓋于血管內膜面的內皮細胞在各種刺激因素的作用下，能生成、激活和釋放各種血管活性因子，其中以一氧化氮合酶/一氧化氮(nitric oxide synthase/nitric oxide，NOS/NO)、內皮素(endothelin，ET)[3]、血栓素A2/前列環素(I)(A2/PGl2)[4]、血漿同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)[5]、組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)與纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor l，PAI-1)、血管性假血友病因子(von Willebrad factor，vWF)[6]等血管活性物質與高血壓的發生、發展有密切相關性。

1.4 并發癥 高血壓的常見并發癥有：(1)心臟并發癥，如左心室肥厚、心絞痛和心肌梗死、心力衰竭。(2)腦卒中，如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、高血壓腦病。(3)動脈損傷，如動脈硬化、主動脈夾層。(4)高血壓性腎損害，如進展緩慢的小動脈性腎硬化癥、惡性小動脈性腎硬化癥、慢性腎功能衰竭。(5)眼底并發癥如視網膜動脈硬化、眼底改變。這些常見的嚴重并發癥早已引起人們的重視，但高血壓不僅引起這些嚴重并發癥，而且會對認知功能有影響。

2 老年高血壓與認知功能障礙發病率的關系

目前血壓水平和認知功能障礙發病率的關系仍不明確，有的研究分析血壓水平和認知功能障礙呈“U”型關系[7～9]，另有研究分析呈線性關系[10]，Hebert等[11]、Petitti等[12]發現血壓水平與認知功能障礙無明顯相關性，還有研究表明老年時期較高的血壓能降低認知功能的損害[13]。

2.1 老年高血壓與認知功能障礙發病率相關 多個研究發現血壓與認知功能損害呈“U”型關系，收縮壓高于160 mm Hg和/或低于130 mm Hg時均可損傷認知功能。其中Bohannon等[8]通過3年時間追蹤觀察4 136名年齡在65～105歲的老年人(包括2 260名美籍非洲人和1 876名白種人)，在此期間通過簡易精神狀態問卷調查表(short portable mental status questionnaire，SPMSQ)評估認知功能。在調整干擾因素前，分析得出在白種人中存在收縮壓水平(非舒張壓)與SPMSQ得分之間有“U”型關系，而在美籍非洲人則不存在；在調整干擾因素后，種族、收縮壓水平對認知功能則無影響作用。Guo等[9]通過對1 642名年齡在75歲以上的測試者的研究中，得出年齡在75歲以上老年人適當較高的收縮壓可使認知損傷風險降低，若血壓低于140/75 mm Hg，則癡呆和阿爾茨海默病(Alzheimer’s di-sease，AD)的發病率增高。而這種作用需保持在收縮壓180 mm Hg以下，舒張壓95 mm Hg以下。

Li等[14]通過年齡譜和老年癡呆前血壓變化來評估血壓與AD之間相關性。對2 356名65歲以上非老年癡呆試驗者，隨后跟蹤調查8年，根據年齡分為3組(65～74歲,75～84歲,85歲以上)，通過認知能力篩查量表(cognitive abilities screening instrument，CASI)評估認知功能，在調整性別、教育程度、種族、APOε4等位基因干擾因素后，發現最小年齡組中高血壓患者(SBP>160 mm Hg)與各種原因的老年癡呆有明顯相關性，與AD風險也是相似的，最小年齡組中高血壓(SBP>160 mm Hg)與AD有相關性。在高齡組(85歲以上)高收縮壓能降低老年癡呆和/或AD的風險。舒張壓也表現出這種趨勢，高的舒張壓可降低老年癡呆和/或AD的風險。Qiu等[15]研究發現在老年人中，高血壓與低舒張壓都能增加AD及老年癡呆的發展風險。

2.2 老年高血壓與認知功能障礙發病率無相關性 Ueda 在對887名年齡大于65歲的老年人的研究中發現血壓≥160/95 mm Hg和血管性癡呆(vascular dementia，VD)有相關性，但是與AD無相關性。Sean等[16]研究亦未能發現晚年高血壓與癡呆(包括AD)之間存在有任何關系。

2.3 不同研究結果之間巨大差異的原因 不同的研究顯示老年高血壓與認知功能障礙發病率的關系有著巨大的差異，原因可能是與試驗設計的橫斷面研究及縱向研究有關，橫斷面研究時高血壓與認知障礙同時作為暴露因素，因此表明兩者的相關性是有限的。縱向研究時，追蹤時間的長短不同可能會造成結果的不同。另外，認知功能障礙的表現是多種多樣的。不同抗高血壓藥物對認知功能有不同的影響。

3 血壓水平與認知功能的關系

3.1 血壓水平升高與認知功能的關系 雖然血壓水平和認知功能損害發病率的相關關系不能確定，但是多個試驗證明血壓水平與認知功能呈負相關，即血壓越高認知功能越差。收縮壓 大于 160 mm Hg 時認知功能障礙明顯增高，而舒張壓每增加 10 mm Hg，認知功能受損的幾率增加 7%[17]。

“一日之計在于晨”，早晨是人們精力最充沛的時刻，此時讀書，利于記憶，吟詠背誦，往往事半功倍。學校安排學生晨讀，從時間分配與人體生理方面而言，是合理的，就晨讀內容而言，據本人了解，各校有各校的安排、部署，而我院，則以傳統文化為主要朗讀、背誦的對象。

3.2 低血壓與認知功能的關系 多項研究已經確定較低血壓是AD和VD發展的危險因素。低血壓在大部分的研究中指的是舒張壓低于70 mm Hg，但是也有研究用收縮壓作為閾值高血壓的標準。Nilsson等[18]調查了599名平均年齡為82.8歲的受試者，顯示低的舒張壓和收縮壓有較高的AD發病率，而較高的收縮壓卻有較好的認知功能的表現。Guo等[19]的結果顯示，較低的血壓(低于140/75 mm Hg)在AD中的發病率較高。Morris等[20]發現低血壓(低于130/70 mm Hg)在AD有較高的發病率。Verghese等[21]研究對患者隨訪6.7年，發現舒張壓低于70 mm Hg的老年人發展為AD的風險是舒張壓高于90 mm Hg的老年人的2倍，持續性低舒張壓風險更高，但是這種相關性沒有在收縮壓中體現。

3.3 老年高血壓患者血壓目標值與認知功能 老年高血壓病的降壓治療目標仍存在爭議，特別是現行的指南與高血壓共識標準尚不統一。老年人控制血壓應在適當范圍，有研究表明在老年高血壓病患者的降壓治療中，目標收縮壓水平長期控制在130～149 mm Hg，對認知功能可能有保護作用[22]。一項縱向試驗觀察得知,較低收縮壓是80歲以上患者認知功能損傷的風險因素[23]。長期高血壓老年患者過度降低血壓，可能會導致腦血流量灌注不足，自我調節能力下降，導致缺血性病變，影響大腦正常功能，出現認知功能損害。也有研究指出，建議老年人血壓不應低于140 mm Hg，超過此閾值則會產生不良作用，但具體的目標血壓并未明確指出[24]。在長期接受高血壓治療患者中，頸動脈血壓低于肱動脈血壓，因此，有嚴重頸動脈和/或椎動脈閉塞老年患者更應注意不能過度降低血壓[25]。

3.4 降壓藥物與認知功能的關系 抗高血壓治療可以緩解高血壓對腦組織和靶器官造成的損害,舒張腦血管,改善腦血流的灌注,進而減輕和延緩認知功能水平的下降。

大量關于抗高血壓藥物與認知功能障礙相關性的臨床隨機試驗并未得到統一的結論。多數研究報道利尿劑對認知功能沒有改善或惡化作用,因而認為以對抗血管性癡呆為目的的降壓治療中,利尿劑可能不是最好的選擇[26]。關于β受體阻滯劑的研究，除了有研究報道普萘洛爾具有認知損害作用及β1選擇性阻滯劑可輕微地改善認知功能以外,多數研究結果顯示β受體阻滯劑對高血壓患者的認知功能沒有積極的影響[27]。沙坦類藥物對認知功能和高血壓有效，可改善老年高血壓的認知功能[28]。關于血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)治療對高血壓認知功能的影響，多數研究表明ACEI長期適當降壓可以逆轉與高血壓伴隨存在的血管性認知損害[26]。鈣通道阻滯劑對認知功能的研究表明用鈣拮抗劑進行降壓治療可改善認知功能和降低血管性癡呆的發生率，但硝苯地平可能對認知功能有損害作用[29]。對于已有認知功能損害的高血壓患者，不推薦使用 α1受體阻滯劑和 β受體阻滯劑[30]。

移志剛等[31]通過不同降壓藥對老年高血壓患者認知功能影響的對比研究，探討了傳統復方降壓藥與單劑量降壓藥對老年高血壓患者認知功能的影響。結果顯示二者對延緩老年人認知功能障礙的差異無統計學意義，表現為定向力、注意力、計算力、語言能力、記憶力和 MMSE 得分方面的差異均無統計學意義(均P>0.05) ，這說明不同類型的降壓藥均可以延緩老年高血壓患者認知功能障礙; 而在回憶能力方面有統計學差異(P<0.05)，這在一定程度上與老年人腦功能減退有很大關系，尚不可以作為降壓藥作用的結果。單劑量降壓藥能否作為老年高血壓患者降壓治療的首選值得進一步研究。

新版指南對單片復方制劑(single-pill combination，SPC)這一聯合治療的新模式給予明確推薦，證據顯示SPC簡化治療可提高患者依從性和降壓達標率[32，33]。針對老年患者而言，SPC的重要意義在于減少了每日服藥的數量和次數，簡化治療有助于記憶力和理解力減退的老年患者減少發生藥物漏服或遺忘的現象。藥物組分和劑量配伍合理的SPC在老年高血壓治療中具有突出的臨床優勢，主要表現為增強降壓效應、提高血壓達標率、改善治療依從性和安全性[34]。目前臨床應用最廣泛的SPC是血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)和噻嗪類利尿劑的組合[35]。

4 老年高血壓引起認知功能障礙的機制

高血壓引起認知功能障礙的機制至今尚未完全闡明，綜合文獻可能與動脈硬化、β淀粉樣前體蛋白(amyloid β peptide，Aβ蛋白)沉積、腦灌注減少及腦白質高密度區增多等多種機制相關。

4.1 動脈硬化 高血壓引起腦血管動脈硬化，血管重構，管腔狹窄，造成小動脈痙攣、缺血，發生透明樣變及纖維素樣壞死，這一系列的炎性反應又引起血液的高凝狀態，加重動脈硬化，形成惡性循環，從而影響腦血流量[36]。認知功能下降可能與細小動脈的硬化、痙攣引起的多發微梗死灶和高血壓引起的腦動脈粥樣硬化造成的較大面積的腦梗死有關。

4.2 Aβ蛋白沉積 高血壓導致腦的大動脈及毛細血管的損害，從而破壞血腦屏障，導致血管通透性增加和Aβ蛋白在腦實質的積累。此外Aβ蛋白促進內皮細胞的自由基過度產生，致神經元細胞壞死。

4.3 腦灌注減少 不恰當降壓治療引起的血壓下降，大腦血流灌注不足，局部缺血缺氧，神經元功能下降，誘發了腦缺血及白質改變，最終導致神經元變性[37]。腦血流量減少導致大腦長期慢性缺氧，有研究表明腦缺血后AD模型大鼠的認知功能明顯下降,海馬內Aβ增加,神經元丟失增加,異常磷酸化tau增加,星型膠質細胞的數量以及一些炎性介質增加,這些改變都參與認知功能的損害[38]。因而,腦血流量的下降會增加認知功能損害的危險。

4.4 腦白質高密度區增多 高血壓造成大腦容積減少，腦白質高密度區增多,認知功能下降的幅度與腦容積減少的程度及腦白質高密度區增高的水平相關[39]。高血壓引起腦血管動脈硬化、痙攣及腦動脈粥樣硬化會造成局部缺血，局部缺血會造成側支循環較少的腦白質繼發脫髓鞘病變，繼而引起腦白質損傷[40]。

4.5 血壓波動異常 高血壓患者由于自主神經調節系統失衡，造成交感神經活動性增加，因此高血壓患者的24 h血壓波動曲線不同于正常人的杓形曲線，有研究表明動態血壓節律改變與患者的認知功能損害有關[41]。用動態血壓監測的方法所研究的血壓與認知功能關系顯示，24 h 平均收縮壓、舒張壓均與認知評分呈負相關。脈壓增高者在語言學習、非文字記憶、工作記憶及認知能力方面有較顯著的下降，對于無癡呆病史的患者其脈壓與認知功能也呈負相關[42]。

老齡化本身對血管性病變有明顯的作用。血管老化體現在血管壁結構和功能特性的改變，導致動脈彈性損傷，順應性降低[43]。這種老化作用最終導致大腦動脈自我調節能力的下降。在全身血壓波動的可調節范圍內，保持著穩定的血流灌注。但當全身血壓驟然降到臨界閾值下時，自我調節能力不足以保持正常大腦灌注，導致缺血性損傷[44]。

5 小 結

我國已步入人口老齡化社會，高血壓病為高發疾病，正確認識血壓變化與認知功能損害之間的關系及抗高血壓藥物對認知功能的影響，早期發現高血壓病患者認知功能下降并及早采取治療和延續性護理干預，可在一定程度上延緩認知障礙的進展，提高患者的生存質量，減輕社會和家庭的經濟負擔[45]。

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北京市衛生局保健科研課題資助項目(No.京13-02)，教育部人文社會科學研究青年基金項目(No.12YJCZH146)

100053 北京，首都醫科大學宣武醫院綜合科 通訊作者： 李耘，E-mail:liy_xw@sina.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.040

2014-02-11)