促紅細胞生成素對慢性腎衰竭內分泌紊亂調節作用研究進展

周媧，李培芳，王殿尹

(南昌市第三醫院腎內科，南昌 330009)

近年來，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發病率呈迅速增長趨勢。CKD導致慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)，最終引起終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)。CRF造成機體內環境改變的同時影響體內激素的作用和代謝，出現一系列內分泌功能紊亂，如甲狀旁腺功能亢進、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰島素血癥、生長激素異常等[1]。而內分泌激素如胰島素、甲狀旁腺激素、甲狀腺激素等異常也會影響腎臟的結構及功能[2]。研究證實促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)對CRF患者內分泌功能紊亂有調節作用，其機制除可能與貧血被糾正有關外，EPO的直接調節內分泌功能亦受到廣大學者關注。

1 改善胰島素抗體

無論是糖尿病還是非糖尿病CRF患者，由于尿毒癥毒素，慢性代謝性酸中毒，細胞內電解質平衡紊亂，脂肪細胞、骨骼肌細胞、肝細胞胰島素受體性質改變，慢性炎癥狀態，低體力活動等因素的作用而產生IR[3]。IR主要表現為外周組織對胰島素敏感性下降以及對葡萄糖的利用障礙，最終導致高胰島素血癥。IR被認為是肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病、原發性高血壓、高脂血癥及動脈粥樣硬化的共同危險因素。目前，EPO在臨床上主要用于改善各種原因(如腎衰竭、脊髓發育不良、早產、人類免疫缺陷病毒感染等)引起的貧血和減少圍手術期輸血[4]。國外Meta分析發現對成人維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者使用促紅細胞素刺激藥物(erythropoietinstimulating agent，ESAs)治療，可糾正貧血并改善患者的運動能力和體力，且ESAs 與每分鐘氧耗量呈正相關，而適當的有氧運動和機體能量的消耗能改善肥胖患者的IR[5-6]。因此，EPO可通過其糾正貧血作用使患者的運動強度得以增強，從而間接改善IR。

不僅如此，近年研究還發現EPO可通過不同機制直接改善 IR。NAND等[7]給予糖尿病或非糖尿病MHD患者血液透析治療后皮下注射EPO，并測定空腹胰島素水平，HOMA-IR(穩態胰島素評估模型-胰島素抵抗)值評估IR程度，他們發現6個月后EPO治療組空腹胰島素水平下降、IR有所改善，且EPO的這種作用與血紅蛋白水平升高并無關聯，但具體機制并未闡明。RASIC-MILUTINOVIC等[8]研究發現EPO可使非糖尿病MHD患者空腹血糖、胰島素水平及HOMA-IR值減少，同時伴隨儲存鐵、鐵蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平下降，推測EPO改善IR作用可能與鐵負荷減輕及機體慢性炎癥因子減少有關。另有學者研究指出EPO還可直接通過減弱血漿細胞膜糖蛋白-1(plasma cell-1，PC-1)活性等機制改善 IR[9]。

2 調節甲狀腺激素功能

腎臟疾病患者由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸和甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的外周代謝異常可導致甲狀腺功能紊亂。TH水平的異常不僅可使腎臟的生長發育受影響，還可以導致一系列腎臟生理功能的異常如增加腎小管重吸收鈣;刺激腎素分泌;酸堿平衡失調;血流動力學影響等[10]。CRF患者TH水平紊亂主要表現為血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平正常或升高，血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、血清總三碘甲腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、血清總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)水平正常或減低，在臨床上以低T3綜合征及亞臨床甲狀腺機能減退最常見，伴隨腎小球濾過率降低、低鈉血癥、機體水排泄能力改變等不利后果[10]。UTAS等[11]將MHD患者分為EPO組及非EPO組，測定血T3、T4、FT3、FT4、下午及夜間TSH水平并進行促甲狀腺激素釋放激素(thyroid relesing hormone，TRH)興奮試驗，發現EPO可作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸使血T3、FT3等指標的下降程度減輕。KOKTO等[12]對長期使用EPO的MHD患者在治療前及治療后3，6，9，12個月分別測定血漿中多種激素水平，他們觀察到血TSH及T4顯著升高，而T3水平無明顯改變。研究結果不同可能與EPO使用的劑量、觀察時間、血液透析等因素影響有關，由此可見在EPO對甲狀腺激素的調節方面需要進行更深入的研究。

3 影響性激素功能

目前認為，在排除年齡及糖尿病等因素影響后，ESRD及MHD患者均普遍存在著下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂，其以血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)、泌乳素(prolactin，PRL)水平的明顯增高，血清睪酮(testosterone，TT)水平明顯下降為特征[13-14]。在眾多性激素中，TT是目前研究較多的一種。ESRD患者TT水平的下降不僅影響男性患者性功能，還與ESRD患者炎癥狀態(血清超敏C-反應蛋白、IL-6和凝血因子Ⅰ水平升高)、心血管事件發生率相關，并與患者死亡終點關聯[14]。早在20世紀90年代我國學者季曙明等[15]提出MHD患者給予重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)治療后血清PRL水平明顯下降，臨床還觀察到男性患者乳房腫大消失，已閉經女性患者重新出現月經周期;但隨著貧血明顯改善，血漿TT無明顯改變。KOKTO等[12]研究還發現MHD患者EPO治療6個月后血清PRL、促黃體素下降，血清E2、TT水平明顯上升;然而持續接受長期(12個月)的EPO治療并未對性激素紊亂有更加顯著的改善，非EPO治療組與EPO治療組血PRL降低及E2升高差異無統計學意義，此時EPO治療組血細胞比容明顯升高。因此性激素對CRF患者貧血糾正后性功能的改善是否仍存在作用及EPO的使用時間長短等問題也有待于進一步的研究。

4 調節瘦素水平

由于腎清除率下降、瘦體質量(lean body mass，LBM)的減輕和炎癥因子等因素的影響，瘦素水平在CRF患者中升高[16]。高瘦素血癥引起CRF患者厭食、能量代謝異常，促進厭食癥-惡病質綜合征(anorexia-cachexia syndrome，ACS)的進展，使 CRF 患者病情進一步加重，形成惡性循環[17]。AGUILERA等[18]發現腹膜透析患者使用rHuEPO后血瘦素水平下降，患者食欲增加，營養狀況好轉，同時他們還觀察到血瘦素水平與TNF-α、CRP及凝血因子Ⅰ水平均呈顯著正相關。因此，EPO可能通過改善CRF患者慢性炎癥狀態使血瘦素水平下降，但其中具體機制尚不清楚，兩者之間聯系需進一步的研究證實。婁探奇等[19]觀察到MHD患者應用rHuEPO治療后血瘦素水平降低，同時血紅蛋白上升，推測可能機制為貧血被糾正后，紅細胞比容升高，反饋性抑制瘦素的合成;另一種可能機制為患者全身狀況改善，活動增加，機體成分發生改變——肌肉增加而脂肪減少，與脂肪含量呈正相關的瘦素水平相應降低。

5 調節生長激素水平

CRF患者由于生長激素(growth hormone，GH)分泌增加、降解減少，GH水平增高。但因尿毒癥毒素、代謝性酸中毒、營養不良、前炎癥因子、IR等因素的存在，GH-胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)軸活性受抑制、GH受體-JAK2-STAT信號傳導通路減弱使IGF活性減低，從而導致機體對GH的敏感性降低[17]。對小兒CRF患者可阻滯兒童的生長，然而GH和IGF的平衡在維系腎臟的生長、結構和功能等方面也起著不可或缺的作用。MHD患者長期使用EPO治療血GH水平可降低，但對IGF-1和IGF-1結合蛋白3的增高無明顯抑制作用[12，20]。近年有關EPO對GH及IGF水平影響的研究較少見，其具體機制尚需更多的實驗研究。

6 調節血管活性遞質

CRF患者腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(RAAS)處于活化狀態，因此血漿血管緊張肽Ⅱ(AngⅡ)和醛甾酮是升高的，這不僅是CRF患者發生高血壓的原因之一，還可以促進IR狀態的發展如肥胖、代謝綜合征等[17]。另一方面，作為重要血管舒張因子的一氧化氮(NO)在CRF患者因其主要來源L-精氨酸生物合成受限、循環內源性一氧化氮合成酶(eNOS)阻斷劑增加、腎皮質神經源性eNOS減少等原因而下降[21]。目前EPO引起的血管活性遞質的改變尚無明確定論。KRAPF等[22]認為EPO可活化CRF患者RAAS系統，使AngⅡ進一步升高，同時伴有內皮素-1(ET-1)升高及NO下降，且這也是EPO導致高血壓的機制之一。然而亦有學者持不同觀點，KOKTO等[12]研究觀察到MHD患者長期使用EPO其血腎素、醛甾酮是降低的。CAI等[23]報道EPO能上調腎組織血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，提高NOS的活化和表達，改善腎小球內皮功能。

7 結束語

綜上所述，EPO能通過糾正貧血間接的調節CRF患者內分泌紊亂，研究也證實EPO的這種作用不依賴于貧血的改善。其實，CRF對機體內分泌激素的影響遠遠不限于以上幾種，下丘腦-垂體-內分泌激素軸是一個龐大的網絡系統，任何一種激素都不能單獨起作用，各種激素之間是相互聯系、相互影響的。盡管EPO對內分泌紊亂的調節作用在某些方面存在爭議，且具體機制目前仍不完全清楚，但筆者相信隨著今后基礎及臨床研究的不斷深入，EPO的臨床應用會有更科學認識，并將為CRF患者的治療帶來更加廣闊的前景。

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