非典型21-羥化酶缺乏癥臨床診治進展

蘇文凌，戴斌綜述 朱鐵虹審校

綜 述

非典型21-羥化酶缺乏癥臨床診治進展

蘇文凌，戴斌綜述 朱鐵虹審校

21-羥化酶;先天性腎上腺皮質增生;17-羥孕酮

21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase defect，21-OHD)是由于CYP21等位基因發生突變導致21- 羥化酶缺乏所致最常見的先天性腎上腺皮質增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)的一種類型，是人類常見的常染色體隱性遺傳性疾病，不同人種發病率不同，大致在1/15000～1/9000。既可以表現為經典的21-OHD(出生前即有過多的雄激素，因此出生時即有雄激素過多的表現)，也可表現為非典型21- 羥化酶缺乏癥(nonclassic 21-hydroxylase defect, NC21-OHD)，1957年由Jayle 等首先描述, 出生時無雄激素過多的臨床表現，多于兒童期、青少年或成人發病。NC21-OHD的發病率為1/1 000[1]，也因人種族不同而有區別，猶太人、地中海民族、中東和印度人高發[2]。

1 發病機制

1.1 基因突變 人類有2個21羥化酶(CYP21)基因[2，3]，即活性CYP21A2基因和無活性的CYP21假基因(CYP21A，CYP21P)，這兩類基因之間有90%同源性，定位于第6號染色體短臂(6p21.3)上。

在失鹽型患者最常見的基因缺陷為基因大片段缺失或內含子II突變，酶的活性只有1%～2%[4]。而NC21-OHD酶活性僅部分缺失，基因突變主要有:(1)位于外顯子7的 Val281Leu 突變,可致酶活性下降50%～80%;且該位點突變的NC21-OHD的基因型與表型的相關性佳[5，6]。(2)位于外顯8 的Arg339His突變可能導致酶活性下降20%～50%。(3)位于外顯子10Pro453Ser突變可能導致酶活性下降20%～50%。

1.2 生化改變[7]在CYP21缺陷癥患者中，由于CYP21活性降低，類固醇激素的合成停滯在該酶底物孕酮和17-OHP水平，從而導致鹽皮質激素和/或糖皮質激素激素合成障礙，垂體ACTH反饋性分泌增加，刺激腎上腺皮質增生，生成更多的中間產物孕酮和17-OHP，而堆積的中間產物最終進入雄激素合成途徑。若CYP21完全缺乏，則皮質醇分泌絕對不足；若缺陷不完全即NC21-OHD，則可通過ACTH分泌增加，代償性使皮質醇的分泌達正常水平，但在應激時多出現缺乏癥狀，但其前質17-羥孕酮、孕酮代償性增多轉換成雄激素, 成為本癥致病的基礎。

許多因素可誘發女性患者下丘腦—垂體—卵巢軸功能的異常，雄激素過量破壞下丘腦對孕激素的敏感性，結果導致持久、快速促性腺激素脈沖的釋放，從而導致LH的升高。升高的LH誘發和維持了過量的卵巢雄激素的分泌，從而進一步加重腎上腺雄激素的分泌[1]。

2 臨床表現[8～12]

在兒童表現為青春期提前、生長加速但影響終身高(高兒童、矮成人)、陰毛、腋毛早現等。成年婦女最常見癥狀為多毛，且隨著年齡增長，多毛的發生增多。另外還可以表現為月經不規律、肥胖、身材矮小、不孕、痤瘡、高胰島素血癥、胰島素抵抗等，常易誤診為多囊卵巢綜合征。少數青年婦女也可只表現為脫發。男性患者可無癥狀或只表現為痤瘡或不育。

3 輔助檢查[13]

所有CYP21缺陷癥患者血17-OHP和/或ACTH興奮試驗后增高。盡管NC21-OHD缺陷癥患者17-OHP水平增高，皮質醇反應低下，但ACTH基礎值和CRH刺激反應均正常。

4 診 斷

目前公認晨8∶00采血標本(育齡期婦女應在卵泡期),17-OHP基礎值如> 6.0nmol/L(2 ng/ml) 即高度疑似(正常<6.0nmol/L) ;Trapp等[4]的研究示：17-OHP基礎值> 6.0nmol/L(2 ng/ml)，NC21-OHD患者占87%、體型偏瘦的多囊卵巢綜合征的患者占25%、肥胖的多囊卵巢綜合征的患者占20%，而正常人只有4%。如基礎值在6～15nmol/L(2.5ng/ml)則需行60min ACTH刺激試驗,方法為靜注0.25mg人工合成的ACTH前和注射后60min取血測定血清中的17-OHP。60min 后17-OHP濃度大多在30.3～60.6 nmol/L(10～20ng/ml),但仍有部分雜合子患者ACTH刺激后60min的17-OHP濃度低,此時應行基因型的檢測明確診斷[6]。

5 治 療

小劑量糖皮質激素療法已被用于治療部分CAH患者，一方面抑制腎上腺雄激素，另一方面替代不足的糖皮質激素，但是否給予糖皮質激素要綜合考慮患者的年齡、性別及實驗室檢查[15]。主要依據患者對ACTH刺激試驗的反應及治療目的，決定治療方案。由于超生理劑量糖皮質激素會造成嚴重的不良反應，因此給予糖皮質激素的劑量只要能抑制超量的雄激素和替代糖皮質激素的不足即可[14]?，F有的糖皮質激素劑型不能模擬生理的晝夜節律，因此為達到抑制雄激素和/或替代糖皮質激素的目的，往往都要超生理需要量。劑型選擇的原則為，兒童期宜選用短效的氫化可的松，6～15mg·d-1·m-2，分3次服用，因其對兒童的生長發育影響最少。青春期一般給予中效糖皮質激素如潑尼松龍，5.0～7.5mg/d，分2次，和長效糖皮質激素如地塞米松0.25～0.5mg睡前服用。成年人一般給予潑尼松治療。

5.1 抑制腎上腺雄激素 兒童期和青春期治療目的為降低雄激素水平, 抑制女孩男性化，男孩性早熟;同時抑制生長速度,推遲骨骺閉合和盡可能地提高終身高，因此可給予氫化可的松治療[6]。而成年女性使用口服避孕藥能有效地抑制卵巢雄激素的分泌，因此對月經紊亂、痤瘡及多毛有治療作用。螺內酯、氟他胺及非那雄胺等對多毛也有治療作用，不必糖皮質激素治療。成年男性多無癥狀，一般不需要糖皮質激素治療。

5.2 糖皮質激素替代治療 根據ACTH刺激試驗結果，刺激后血皮質醇<180μg/L應糖皮質激素替代治療。應激狀態下必要時給予靜脈或肌肉注射氫化可的松100mg。若ACTH刺激后血皮質醇>180μg/L糖皮質激素替代治療只在應激情況下使用。

5.3 對不孕或生育力低下者的治療[16]采用糖皮質激素可使雄激素、17-OHP水平完全降至正常, 月經周期亦轉正常,但應注意個體化治療[7]。一般建議給予潑尼松2～5mg，每8小時1次，使孕酮水平控制在63.0ng/L(2 nmol/L)以下。一般因地塞米松不能被胎盤滅活，不建議給予地塞米松治療。必要時對女性NC21-OHD可給予促排卵藥。

5.4 產前糖皮質激素治療 產前給予糖皮質激素治療可以減輕女嬰外生殖器男性化，為達到治療效果需在懷孕6～7周時起始治療。但近期的臨床觀察、動物實驗等研究提示孕早期給予糖皮質激素可致低體質量兒、影響腎臟和胰島B細胞功能及腦發育等[17]。因此產前是否對CAH高危胎兒給予地塞米松需權衡利弊，謹慎應用，而非常規治療。

6 合并癥

睪丸腎上腺殘余組織腫瘤(testicular adrenal rest tumors，TARTs)不僅在21-OHD常見，在NC21-OHD也不少見[18],應與萊迪細胞腫瘤相鑒別，病因不明，可能與睪丸中殘余的腎上腺受到升高ACTH的刺激有關[19]，因此抑制ACTH，給予適量的腎上腺皮質激素可有效抑制腫物的生長，手術應審慎選擇。TARTs腫物可以損傷睪丸組織，導致少精、睪酮生成減少等，因此與不育有關。應定期做睪丸B型超聲檢查以早期發現TARTs，但腎上腺殘余腫瘤在卵巢則很少見[20]。

總之，NC21-OHD在兒童、青少年及年輕人中并不少見。其表現均由過多的雄激素所致。兒童期常與腎上腺皮質功能早現混淆，青春期及年輕的女性常與多囊卵巢綜合征相混淆，因此NC21-OHDC常常在CAH的家系調查中確診，需要強調的是NC-21OHD的治療應個體化，審慎選擇治療方案。

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300052 天津醫科大學總醫院內分泌科

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.044

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