他汀類藥物治療肺動脈高壓—肺血管重構的近況

張紅艷綜述 王安才審校

綜 述

他汀類藥物治療肺動脈高壓—肺血管重構的近況

張紅艷綜述 王安才審校

他汀類藥物；肺動脈高壓；血管重構

他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是最廣泛的降脂藥物,除了降脂效果外,還具有抗炎、改善血管內皮、抑制細胞增殖及誘導細胞凋亡等作用。肺動脈高壓是在炎性反應、異常血流剪切力、缺氧等因素的誘發下，細胞因子及血管活性物質產生異常，并作用于血管平滑肌細胞、血管內皮等靶細胞，導致肺血管異常收縮、生長和重構，細胞外基質堆積等一系列后果，最終形成肺動脈高壓。肺動脈高壓病理機制復雜，其中肺血管重構是其主要的病理學特征[1]。大量臨床和實驗研究表明[2～6]，他汀類藥物可以治療肺動脈高壓。他汀類藥物改善肺血管重構的機制復雜。目前研究發現，在肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞中，他汀類藥物具有抗細胞增殖及促細胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信號、抑制內皮素-1(ET-1)的釋放、基質金屬蛋白酶-1及基質金屬蛋白酶-9的合成等作用，降低肺動脈高壓，改善肺血管重構。本文主要介紹他汀類藥物治療肺動脈高壓—血管重構的近況。

1 他汀類藥物治療肺動脈高壓—肺血管重構的現狀

Yao等[2]將標準清潔大鼠隨機分為對照組、肺動脈高壓模型組，肺動脈高壓治療組，每組12只。治療組給予辛伐他汀4 mg·kg-1·d-1,對照組和肺動脈高壓模型組給予安慰劑，12周后，肺動脈高壓模型組的肺動脈壓、右心室收縮壓、肺血管內側壁面積/肺血管總面積、相同比例纖維組織均高于對照組，肺組織基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9高于正常水平。辛伐他汀治療組肺動脈壓、右心室收縮壓、肺血管內側壁面積/肺血管總面積、相同比例纖維組織低于肺動脈高壓模型組，肺組織基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9低于正常水平。辛伐他汀降低肺動脈壓，改善肺血管重構，與降低肺組織基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9有關。

Wilkins等[3]選擇42例肺動脈高壓患者，予隨機雙盲分組后給予等劑量的辛伐他汀(80mg/d)或安慰劑，6個月后，辛伐他汀治療組較安慰劑組右心室功能改善，平均肺動脈壓降低。辛伐他汀治療組安全有效。

Chen等[4]將18只3月齡小獵犬隨機分為3組，對照組(n=6)、野百合堿誘導的肺動脈高壓模型組(n=5)、阿托伐他汀治療組(n=7), 阿托伐他汀治療組給予阿托伐他汀2 mg·kg-1·d-1,對照組和野百合堿誘導的肺動脈高壓模型組給予等量的生理鹽水。65d后，取肺組織經過蘇木精和伊紅染色，阿托伐他汀治療組肺內皮細胞破壞和平滑肌細胞增殖減少，肺血管重構改善，肺動脈壓降低。

Reed等[5]在112例重度慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者中隨機選擇34例患者，不排除有合并癥(高血壓、冠心病)者，予以他汀類藥物治療。結果治療組肺功能、合并癥改善，平均肺動脈降低。治療組使用他汀類藥物安全有效。

王凌玲等[6]在氟伐他汀對慢性阻塞性肺疾病患者合并肺動脈高壓的治療作用研究中發現，氟伐他汀能降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺動脈高壓，并能抑制內皮素的合成、分泌。

2 他汀類藥物治療肺動脈高壓—肺血管重構的機制

通過多個接近人類的肺動脈高壓的動物模型，研究其發病機制之一——肺血管重構。目前研究表明，他汀類藥物可以治療肺動脈高壓，改善肺血管重構。他汀類藥物能夠抑制肺血管平滑肌細胞和內皮細胞的增殖以及促進其凋亡，抗炎、同時抑制Rho激酶的信號、內皮素-1(ET-1)的釋放及基質金屬酶-1、基質金屬酶-9的合成等[7]作用，其主要機制是通過抑制細胞增殖和促進其凋亡，降低肺動脈高壓，改善肺血管重構。

2.1 他汀類藥物抑制肺血管平滑肌細胞增殖和促進其凋亡 細胞凋亡和增殖之間的平衡維持著機體組織結構的正常狀態和生理功能。研究表明，細胞的異常增殖、凋亡減少是組織構型重建的重要原因之一。肺動脈平滑肌細胞增殖和/或凋亡減少可促進肺血管中膜肥厚和血管重構，是肺動脈高壓發病的重要機制之一[8]。他汀類藥物在治療野百合堿或低氧誘導的肺動脈高壓實驗中，通過檢測增殖或凋亡因子的表達，發現他汀類藥物在肺血管平滑肌細胞中有抗增殖及促凋亡的效果，改善肺血管重構，降低肺動脈高壓[8]。

增殖細胞核抗原(PCNA)、平滑肌肌動蛋白(α-action)是反映細胞增殖狀態的重要生物學指標。抑制細胞凋亡bcl-2和促進細胞凋亡的bax是bcl-2家族的主要成員，肺血管內皮細胞和平滑肌細胞中均有bcl-2和bax的表達，bcl-2/bax比值上調，肺血管發生重構。

2.2 他汀類藥物抑制Rho激酶信號 Rho激酶(ROCK)于1996年被發現，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效應分子。ROCK信號通路的關鍵信號分子包括Rho蛋白、Rho激酶和肌球蛋白磷酸酶。Rho蛋白分為3大類，由RhoA、RhoB、RhoC組成。其中RhoA是血管平滑肌收縮的主要調節物。RhoA表達和活性的改變是血管平滑肌細胞變化的基礎。Fujita等[9]證實給肺動脈高壓的小鼠長期使用Rho激酶抑制劑法舒地爾, 可以通過增加血管平滑肌細胞的凋亡，降低小鼠的肺動脈高壓，改善肺血管重構。

ROCK信號通路在各種肺動脈高壓的模型中起主要的調節作用[10]。ROCK活性在肺血管重構中被激活[11]，引發肺血管平滑肌細胞和內皮細胞的遷移與增殖[12]。他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸途徑抑制Rho激酶信號，減輕肺動脈高壓，改善肺血管重構[8]。

2.3 他汀類藥物抑制內皮素-1(ET-1)的釋放 內皮素是一種內皮細胞分泌的肽，具有強有力的收縮血管作用。內皮素有3種類型：內皮素-1、內皮素-2、內皮素-3。其中內皮素-1在血管中表達最多。平滑肌細胞是內皮素-1主要的作用靶點。在平滑肌細胞中，內皮素-1有2個膜受體：內皮素受體A和內皮素受體B，具有增強Rho激酶(ROCK)的活性的作用。在內皮細胞中，內皮素-1主要通過內皮素受體B促進一氧化氮的合成。所有肺動脈高壓患者和動物模型研究表明內皮素-1升高。內皮素-1受體抑制劑可降低肺動脈壓，逆轉肺血管重構[13]。

肺血管平滑肌細胞在重組人轉化生長因子 -1(TGF- 1)作用下合成大量ET-1，ET-1誘發肺血管異常增殖和凋亡減少[14]。他汀類藥物治療肺動脈高壓中，抑制平滑肌中ET-1的釋放，降低肺動脈高壓，改善肺血管重構。

2.4 他汀類藥物抑制基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9的合成 基質金屬蛋白酶是細胞外基質蛋白、家族酶，主要包括膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖，降解細胞外基質的蛋白[15]。基質金屬蛋白酶在肺動脈高壓的形成中具有重要作用[16]。

目前基質金屬蛋白酶家族已分離鑒別出26個成員，編號分別為基質金屬蛋白酶1～26。根據作用底物以及片斷同源性，將基質金屬蛋白酶分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的基質金屬蛋白酶和其他分泌型基質金屬蛋白酶。血管內皮細胞產生基質金屬蛋白酶-1、非糖化的血管壁膠原酶即基質金屬蛋白酶-9。慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者基質金屬蛋白酶-9高于正常對照組[17]。膠原是血管壁的成分，維持血管的完整性。不同原因引起的肺動脈高壓，如缺氧、注射野百合堿等，均出現非肌型小動脈肌化和動脈的中層及外膜肥厚。中層及外膜肥厚主要是平滑肌細胞增殖與肥大、成纖維細胞、結締組織成分增多。結締組織成分增多主要是膠原蛋白和彈性蛋白，其中膠原蛋白堆積與肺動脈高壓關系密切。

肺血管平滑肌細胞在腫瘤壞死因子-α作用下增加基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9的合成，增強基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9的活性。他汀類藥物治療肺動脈高壓中，抑制平滑肌中基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-9的合成，降低肺動脈高壓，改善肺血管重構[18]。

2.5 抑制炎性浸潤 肺動脈高壓的病理特點是肺動脈血管重構。其確切的病理生理機制仍然不明，有越來越多的證據表明炎性反應在肺血管中的作用。肺動脈高壓患者或實驗模型病理標本揭示肺血管周圍炎性細胞浸潤。潛在的抗炎治療可以減輕相關的肺動脈高壓。炎性趨化因子和相關的細胞因子(血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子和核轉錄因子)直接參與肺血管炎性反應和肺血管重構[19，20]。

Duan等[21]研究阿托伐他汀降低高膽固醇引起肺動脈高壓，改善肺血管重構。將15只清潔標準兔子隨機分為3組：對照組、模型組、治療組。收集各組的肺組織和肺血管病理學和免疫組化。檢測肺血管重構的指標及體質量和血脂。模型組引起肺部炎性浸潤和肺血管重構，治療組所有的指標改善明顯，阿托伐他汀抑制肺部炎性浸潤和改善肺血管重構。

阿托伐他汀具有抑制肺動脈高壓肺部炎性反應、降低肺動脈高壓及改善肺血管重構的作用。肺血管周圍炎性浸潤程度與肺動脈結構異常相關[22]。

3 展 望

綜上所述，他汀類藥物除了降脂作用外，還具有改善血管內皮、抗炎、抗細胞增殖及誘導細胞凋亡等作用。目前他汀類藥物治療肺動脈高壓的效果明確，安全有效。可通過多種機制降低肺動脈壓力，改善肺血管重構及肺動脈平滑肌肌化[23]。目前其機制復雜不明確，仍需進一步研究、實驗、探討，為臨床上治療肺動脈高壓提供更多有效的治療途徑和方法。

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241000 蕪湖，皖南醫學院弋磯山醫院老年醫學科

王安才，E-mail:yjswac@sina.com

10.3969/ j.issn.1671-6450.2014.02.041

2013-10-23)