生長阻滯和DNA損傷誘導蛋白45α在心血管疾病中的研究進展

葉雨佳(綜述)，倪銳志，孟照輝(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院心內科 分子心血管病研究室，昆明 650032)

生長阻滯和DNA損傷誘導基因(growth arrest and DNA damage-inducible,GADD)45家族由GADD45α、GADD45β、GADD45γ組成，家族成員分別編碼GADD45α、GADD45β和GADD45γ蛋白質，其分子質量小(18.3×103)、進化保守(真核生物間有55%～57%氨基酸序列相同)、高度酸性(pH=4.0～4.2)、主要分布于細胞核內[1]。GADD45與涉及細胞凋亡、細胞周期調控、DNA損傷修復等功能的生物大分子相互作用，在細胞增殖、衰老、凋亡等生理過程中發揮重要的調控作用。

1 GADD45α基因及蛋白質特征

GADD45α又稱為DNA損傷誘導基因，是抑癌基因p53和乳腺癌易患基因1的下游靶基因，1988年由Fornace等[2]使用消減雜交篩選的方法，從紫外線照射后的中國倉鼠卵巢細胞中克隆出GADD45α的互補DNA序列。人GADD45α位于1p31.2～p31.1，全長3278 bp，含4個外顯子，信使RNA全長1355 bp,編碼序列全長498 bp。GADD45α編碼的蛋白質是核糖體蛋白L7Ae家族中的一員，是核糖核蛋白顆粒的一個組成部分[3]。GADD45α由165個氨基酸組成，等電點4.36，相對分子質量18.3×103，主要分布于細胞核，也可以在胞質中出現[4-5]。

2 GADD45α的表達與調控

GADD45α在多種損傷因素，如紫外線照射、電離輻射、甲基甲磺酸、烷化劑、營養缺失、二甲基苯蒽、化療藥物等作用下表達迅速上調，其誘導表達受到多個層次的精確調節。①轉錄水平：p53結合于GADD45α的第三個內含子中的p53基序上，直接促進GADD45α的轉錄表達[6]；核轉錄因子Wilms瘤基因1(Wilms′tumor gene 1，WT1)與GADD45α啟動子上的WT1基序結合，p53通過與WT1的相互作用間接調控GADD45α的轉錄[7]。轉錄因子乳腺癌易患基因1、有機陽離子轉運體1、核因子FA(nuclear factor-YA，NF-YA)等也可與GADD45α的啟動子區域結合，通過p53非依賴的方式調節其轉錄[8]。②轉錄后水平：甲基甲磺酸可以解離結合于GADD45α的3′非編碼區的不均一RNA核糖核蛋白D和T細胞凋亡抑制相關蛋白，從而提高GADD45α信使RNA的穩定性[9]。……