依托咪酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)控

萬芳

(武漢市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所,武漢 430014)

依托咪酯對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)控

萬芳

(武漢市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所,武漢 430014)

依托咪酯是一種目前臨床常用的靜脈麻醉藥,其與中樞神經(jīng)功能調(diào)控關(guān)系密切。該文總結(jié)了依托咪酯在手術(shù)中鎮(zhèn)靜催眠、精神疾病電休克治療、手術(shù)后急性腦功能障礙、腦組織損傷、脊髓功能調(diào)控、記憶和遺忘、抗驚厥及癲等領(lǐng)域的研究應(yīng)用現(xiàn)狀,以期更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

依托咪酯;腦;脊髓;電休克;記憶

依托咪酯是快速催眠性靜脈全身麻醉藥,主要適用于全身麻醉誘導(dǎo)和短時手術(shù)的麻醉,臨床實(shí)踐中也嘗試復(fù)合其他藥物用于全身麻醉的維持階段。除麻醉作用外,目前諸多研究還發(fā)現(xiàn)依托咪酯具多種生物學(xué)效應(yīng),其中與中樞神經(jīng)功能調(diào)控關(guān)系密切,筆者將這方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 依托咪酯與手術(shù)中鎮(zhèn)靜催眠

區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內(nèi)麻醉期間患者一般神志清醒,即使麻醉效果再好,患者也難免會呈現(xiàn)緊張和焦慮狀態(tài),從而引發(fā)一系列不利的生理和心理變化。因此,該類手術(shù)期間給予適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜催眠實(shí)屬必要。臨床實(shí)踐中經(jīng)常采用的鎮(zhèn)靜藥物有哌替啶、芬氟合劑、地西泮、丙泊酚、咪達(dá)唑侖等,但這些藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)。

依托咪酯屬于快速作用的靜脈麻醉藥,在一次臂-腦循環(huán)時間內(nèi)患者可迅速入睡,患者清醒也迅速,且對呼吸和心血管系統(tǒng)無明顯抑制作用[1]。因此依托咪酯用于區(qū)域神經(jīng)阻滯或椎管內(nèi)麻醉時患者的鎮(zhèn)靜催眠效果滿意,但在麻醉中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測,控制用藥總量和注藥速度[2-3]。蔣奕紅等[4]采取效應(yīng)室濃度靶控輸注的方法應(yīng)用依托咪酯乳劑對椎管內(nèi)麻醉患者行清醒性鎮(zhèn)靜,更方便地獲得預(yù)期鎮(zhèn)靜狀態(tài)與清醒時間。劉禮軍等[5]發(fā)現(xiàn):靶控輸注依托咪酯鎮(zhèn)靜腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)降低50%時的半數(shù)有效血漿靶濃度(Cp50)為(551±17)ng·mL-1;意識消失的Cp50和Cp95分別是(337±11)和(397±13)ng·mL-1。依托咪酯經(jīng)腹外側(cè)視前核的γ-氨基丁酸(gammaaminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[6],其機(jī)制與增強(qiáng)谷氨酪酸的作用、抑制GABA的攝取、進(jìn)一步抑制鈣離子(Ca2+)和鈉離子(Na+)通道有關(guān)[7]。

2 依托咪酯與精神疾病電休克治療

依托咪酯可提供安全與足夠深度的鎮(zhèn)靜且血流動力學(xué)穩(wěn)定,已經(jīng)廣泛用于精神科無抽搐電休克(modified electroconvulsive therapy,MECT)治療時的鎮(zhèn)靜。老年精神疾病患者身體狀況特殊,行MECT時選擇合適的麻醉藥務(wù)必謹(jǐn)慎。相對而言,依托咪酯用于靜脈麻醉,在老年患者及伴有心血管疾病患者的麻醉應(yīng)用中更顯優(yōu)勢[8]。杜保倫等[9]通過與丙泊酚比較,發(fā)現(xiàn)依托咪酯能更好地維持老年精神疾病患者M(jìn)ECT期間的血流動力學(xué)穩(wěn)定,對應(yīng)激所致的心血管反應(yīng)具有更好的抑制作用,能更有效地降低麻醉的意外和風(fēng)險(xiǎn),從而提高治療期間的安全性。因此,依托咪酯脂肪乳劑是老年精神疾病患者選擇MECT時比較理想的麻醉藥。

叢偉東等[10]研究發(fā)現(xiàn),依托咪酯不僅提高丙泊酚麻醉后MECT治療運(yùn)動發(fā)作時間不良的精神分裂癥患者的發(fā)作時間,減少注射疼痛,而且與增加電量延長發(fā)作時間相比,認(rèn)知損害程度更低,但須注意治療后蘇醒期間患者的躁動與譫妄。趙建軍等[11]認(rèn)為,依托咪酯對MECT患者蘇醒過程中急性譫妄的影響小于丙泊酚。在MECT時麻醉藥物對腦癲 波發(fā)作有不同程度的抑制作用。馮鵬玖等[12]比較依托咪酯與丙泊酚對MECT患者腦癲 波發(fā)作的影響,發(fā)現(xiàn)丙泊酚(2 mg·kg-1)抑制作用強(qiáng)于依托咪酯(0.3 mg·kg-1)?？梢?依托咪酯與丙泊酚用于MECT時鎮(zhèn)靜各具特色。

3 依托咪酯與手術(shù)后急性腦功能障礙

手術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)和手術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)均是手術(shù)后急性腦功能障礙的表現(xiàn)形式。研究顯示,依托咪酯靜脈麻醉時患者蘇醒期躁動(emergence agitation,EA)的發(fā)生率較高[13]。EA是蘇醒后即刻發(fā)生的精神錯亂,其常是POD的先兆[14]。王玲玲[15]發(fā)現(xiàn),依托咪酯全憑靜脈麻醉能增加老年骨科患者的POD發(fā)生率,但其具體作用機(jī)制尚不清楚,可能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)改變、中樞去甲腎上腺素和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)間作用失衡、手術(shù)中全身炎癥反應(yīng)較重及血-腦脊液屏障通透性增加等因素有關(guān)。

POCD是指手術(shù)前精神狀態(tài)正常的患者在接受麻醉手術(shù)后數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)記憶力、注意力及定向力等多方面的異常狀態(tài)。POCD干擾了患者手術(shù)后恢復(fù)并延長其住院時間,嚴(yán)重時可以極大地影響患者出院后的生活質(zhì)量。研究認(rèn)為POCD與麻醉方法和麻醉藥物的選擇有關(guān)[16]。戰(zhàn)海燕等[17]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn):老年骨科患者手術(shù)后1,7 d POCD發(fā)生率丙泊酚對照組分別為26.7%和13.3%,依托咪酯誘導(dǎo)組分別為30%和10%,依托咪酯誘導(dǎo)/維持組分別為25.5%和12.9%,因此認(rèn)為依托咪酯麻醉對老年骨科患者早期POCD的影響與丙泊酚相似。魏兵華等[18]臨床觀察結(jié)果表明:與異丙酚類似,依托咪酯靜脈誘導(dǎo)用于老年患者,在手術(shù)后蘇醒的早期階段均會出現(xiàn)短暫認(rèn)知功能改變。與此相反,馮舒韻等[19]研究顯示:單純應(yīng)用依托咪酯進(jìn)行麻醉對老年大鼠認(rèn)知功能無明顯影響。諸多文獻(xiàn)報(bào)道依托咪酯可引起老年患者手術(shù)后出現(xiàn)短暫性認(rèn)知功能減退,但是在大腦快速發(fā)育期接受不同劑量的依托咪酯是否可以造成其以后再學(xué)習(xí)、記憶等方面的認(rèn)知功能障礙,筆者尚未見報(bào)道。實(shí)驗(yàn)研究雖為認(rèn)知麻醉藥物對手術(shù)后急性腦功能的影響提供了重要線索,但其是否可以直接推論于人類大腦尚需研究論證。

4 依托咪酯與腦組織損傷

COLD等[20]研究早已發(fā)現(xiàn)依托咪酯能夠降低顱內(nèi)壓,抑制缺氧后的代謝亢進(jìn),減少高能磷酸鹽的消耗,防止有害物質(zhì)的釋放,從而達(dá)到腦保護(hù)作用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)依托咪酯聯(lián)合芬太尼或氯胺酮對大鼠皮質(zhì)和海馬腦片的體外腦缺血損傷具有保護(hù)作用,但這種聯(lián)合作用對腦缺血損傷卻不具有協(xié)同作用[21]。沈永倩等[22]通過實(shí)驗(yàn)也得出依托咪酯對大鼠海馬皮質(zhì)、海馬腦片缺氧性損傷具有一定的保護(hù)作用,其可能機(jī)制與通過GABAA受體介導(dǎo)和降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)荷有關(guān)。范議方等[23]研究結(jié)果表明,在大鼠局灶性腦缺血前給予臨床常規(guī)劑量的依托咪酯也可顯著降低腦梗死容積,有效地減輕腦缺血損害。依托咪酯能夠有效地抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和GABA的釋放,這提示在突觸前水平依托咪酯已經(jīng)通過下調(diào)突觸傳遞而使整個大腦皮質(zhì)處于低水平的興奮/抑制平衡狀態(tài)[24],從而保護(hù)腦組織。在大鼠全腦缺血-再灌注損傷期間,依托咪酯激發(fā)大鼠海馬抗凋亡基因Bcl-2高度表達(dá),導(dǎo)致Bcl-2蛋白高表達(dá),與此同時卻顯著降低Bax和Caspase-3蛋白的表達(dá)[25]。依托咪酯預(yù)處理發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用可能與以上作用機(jī)制有關(guān)。

近年來,依托咪酯后處理也被證實(shí)具有顯著的腦保護(hù)作用。在大鼠腦缺血以后再給予依托咪酯后處理,模仿缺血后處理,可以極大地減輕缺血-再灌注損傷后繼發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制氧自由基的大量產(chǎn)生,增強(qiáng)細(xì)胞自身的抗氧化能力,從而有效發(fā)揮對腦缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用;同時,依托咪酯也可能通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,從而抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡而起腦保護(hù)作用[26-28]。

5 依托咪酯與脊髓功能調(diào)控

脊髓急性損傷后功能的喪失與繼發(fā)性缺血缺氧損害密切相關(guān),防止或減輕繼發(fā)性損害是避免脊髓組織不可逆性損傷的關(guān)鍵。研究已經(jīng)表明,依托咪酯依靠抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化,降低一氧化氮和黃素腺嘌呤氧化酶的合成,達(dá)到顯著促進(jìn)脊髓撞擊傷后運(yùn)動功能恢復(fù)的效果;而且,依托咪酯對高血糖所致脊髓氧化應(yīng)激同樣具有理想的神經(jīng)保護(hù)作用[29-30]。與丙泊酚相比,在急性脊髓損傷早期臨床常用劑量的依托咪酯已經(jīng)能夠顯著抑制脊髓損傷區(qū)域的炎性遞質(zhì)水平[31]。

研究發(fā)現(xiàn),依托咪酯對兔主動脈阻斷脊髓缺血性損傷具有良好的保護(hù)作用,其機(jī)制與依托咪酯可有效抑制脊髓損傷區(qū)域氧化應(yīng)激反應(yīng)和調(diào)節(jié)金屬離子穩(wěn)態(tài)平衡有關(guān)[32]。姚玉笙等[33]改變傳統(tǒng)給藥方式,向腹主動脈阻斷部位遠(yuǎn)端灌注一定劑量的依托咪酯乳劑,結(jié)果脊髓缺血-再灌注損傷顯著減輕,其保護(hù)作用可能與抑制局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。

目前已知脊髓下行激活通路是啟動和調(diào)控隨意運(yùn)動的重要途徑。鄭超等[34]通過7～14日齡新生大鼠脊髓切片運(yùn)動神經(jīng)元(motoneuron,MN)細(xì)胞內(nèi)記錄技術(shù),觀察依托咪酯對MN電刺激脊髓同側(cè)腹外側(cè)索(ventrolateral funiculus,VLF)誘發(fā)興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)(簡稱VLFEPSP)的作用,發(fā)現(xiàn)依托咪酯對下行激活的突觸傳遞及介導(dǎo)VLF-EPSP的谷氨酸受體呈現(xiàn)濃度相關(guān)的興奮或抑制作用;同時進(jìn)行受體機(jī)制分析,結(jié)果顯示低濃度的依托咪酯對VLF-EPSP及其N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)和non-NMDA受體成分具有興奮或抑制的雙向效應(yīng),而臨床濃度或高濃度的依托咪酯則只產(chǎn)生抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)將有助于更深入認(rèn)識依托咪酯對脊髓組織發(fā)生作用的確切機(jī)制。

6 依托咪酯與記憶和遺忘的關(guān)系

經(jīng)歷依托咪酯麻醉的患者在手術(shù)后幾小時內(nèi)學(xué)習(xí)與記憶功能受到了一定程度的影響[35]。馮春生等[36]研究結(jié)果也顯示依托咪酯可通過激活大鼠海馬GABAA受體,從而抑制長時程增強(qiáng)的形成,最終影響學(xué)習(xí)和記憶功能。蔣暉等[37]研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。研究進(jìn)一步證實(shí):苯二氮 類受體和GABAA受體可能是依托咪酯致小鼠遺忘作用的重要靶位[38-40]。除以上作用靶位,依托咪酯產(chǎn)生遺忘作用可能還有其他作用位點(diǎn),有待進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn):依托咪酯可使幼年大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力降低,其機(jī)制可能與降低海馬堿性成纖維細(xì)胞生長因子和鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶表達(dá)有關(guān)[41]。

7 依托咪酯與抗驚厥及癲的關(guān)系

驚厥是臨床常見的一種癥狀,它是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮而引起的骨骼肌不由自主和不協(xié)調(diào)的抽搐,若不及時控制其后果嚴(yán)重。目前臨床應(yīng)用的抗驚厥藥巴比妥類、地西泮、水合氯醛、硫酸鎂、硫噴妥鈉等多有不同程度的呼吸或循環(huán)抑制作用,有的作用時間較長,常與驚厥后期的“抑制相”疊加而加重抑制。依托咪酯起效快且強(qiáng)、維持時間短,同時對呼吸和循環(huán)抑制輕,其極有可能成為一種理想的新型抗驚厥藥。孟晶等[42]動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示:依托咪酯對小鼠遭受電刺激、士的寧、NMDA及利多卡因誘發(fā)的驚厥均有拮抗作用;其作用機(jī)制極其復(fù)雜,可能與NMDA受體、甘氨酸受體、GABAA受體等有關(guān)。

張艷華等[43]采用CT腦灌注成像技術(shù),觀察依托咪酯對癲 患者腦灌注的影響,發(fā)現(xiàn)依托咪酯可以增加患者雙側(cè)丘腦區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)后部以及海馬區(qū)腦血流量(cerebral blood flow,CBF),癲 和非癲 半球的基底神經(jīng)節(jié)后部CBF存在顯著性區(qū)別;這提示依托咪酯可能會增強(qiáng)腦癲 區(qū)域的CBF,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.021

R971.2;R969

A

1004-0781(2014)12-1620-04

2014-02-12

2014-04-09

萬芳(1976-),女,湖北武漢人,主治醫(yī)師,碩士,主要從事藥學(xué)研究工作。電話:(0)13707191291,E-mail: whengen@126.com。