造影劑腎病的研究進展

董 艷

(山東大學第二醫院，山東 濟南 250033)

由于現代診斷和介入治療技術的發展，造影劑的應用日益增多，造影劑引起的不良反應引起人們的廣泛注意，尤其是腎臟損害。造影劑(又稱對比劑，contrast media)是為增強影像觀察效果而注入(或服用)到人體組織或器官的化學制品，是介入放射學中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯影。造影劑引起的急性腎衰竭已成為引起急性腎衰竭的第三位因素［1，2］，其病死率高達 34%［3］，是造影劑使用中最嚴重的并發癥之一。

1 定義

造影劑腎病(CIN，contrast induced nephropathy)指使用造影劑48 h內血清肌酐清除率(Ccr)比造影前下降25%，或血清肌酐(Scr)增加了0.5mg·dL－1(44.2μmol·L－1)，并排除其他引起急性腎衰竭的因素［4，5］。近年來有人提出造影劑急性腎損傷(AKI，acute kidney injury)的概念，將造影劑急性腎損傷定義為應用造影劑48 h內血清肌酐(Scr)增加0.3mg·dL－1(26.5μmol·L－1)［6～8］。

2 臨床表現

CIN常見臨床表現有:①尿檢異常:一過性輕度的尿蛋白、小管上皮細胞管型、顆粒管型，尿酶(尿NAG γ－GT)等升高，一過性尿糖、尿鈉排泄增加及尿滲透壓下降;②腎功能損害:血清肌酐常于造影后24～48 h升高，其峰值出現在2～5 d，7～10 d 恢復到基線水平［13］;③患者尿量多無明顯變化。

因患者應用造影劑后一般無明顯自覺癥狀，因此不進行腎功能檢測很難發現異常。大部分患者腎功能可自行恢復至造影前水平，但有患者腎功能進一步惡化，這可能與患者存在引發CIN的危險因素有關。

3 發病機制

腎臟是人體排泄代謝產物和藥物的主要器官，因血流供應大，幾乎占心臟搏出量的1/4，故容易受到藥物損害。由于大量血液流經腎臟，同時把代謝產物和藥物大量地帶進腎臟組織內，有些藥物經腎小球濾過后，又在腎小管內返回擴散，集中在腎乳頭間質及腎小管內皮細胞，使其濃度遠遠高于血液中濃度，導致腎臟的損害。CIN機制目前尚不完全清楚，可能與以下幾種因素有關。

3.1 腎臟血流動力學改變分布異常及腎髓質缺氧 人們很早就認識到CIN的發生與腎臟血流動力學改變有關。腎內血流量分布及血流速度在腎臟的不同部位存在很大的差異，外層皮質組織血流量最大，占腎總血流量的80%，內層皮質和外層髓質腎血流量明顯減少，約占腎總血流量的15%，內層髓質和乳頭部最少，只有5%。另外，血流速度皮質較髓質明顯快，腎髓質的血流緩慢而迂回，因此腎臟髓質對缺血缺氧高度敏感。有動物實驗顯示，注射造影劑后首先引起腎血管短暫擴張和腎血流量增加，隨后出現腎血管長時間收縮。腎血管對注入造影劑的反應可分為兩個時相，首先是血管擴張階段，時間非常短暫，僅數分鐘;隨后進入血管痙攣性收縮階段，時間長達4 h以上。這種腎血管痙攣性收縮，與球管平衡失調及血管舒張收縮激素比例失衡有關。腎血管持續性收縮造成腎臟血流重新分配，大部分血流被腎皮質截留，導致本來血液供應就不豐富的腎髓質顯著缺血，造成腎小管上皮細胞嚴重缺氧。同時使用非甾體類抗炎藥會加劇造影劑導致的腎臟血管痙攣性收縮，加重腎損傷。造影劑通過其滲透性利尿作用，增加外髓腎小管上皮細胞鈉轉運負荷，使腎髓質能量代謝和氧需求增加，進一步加劇髓質腎小管上皮細胞的缺血缺氧性損傷。發生CIN時，腎髓質氧含量明顯降低，外髓髓袢升支粗段腎小管上皮細胞組織學改變最明顯，與該段鈉轉運增加引起的氧代謝需求升高而供應不足相吻合。CIN時，腎近曲小管上皮細胞也受到不同程度損傷，導致該段對鈉的重吸收量顯著下降(正常應重吸收80%以上)，大量未被重吸收的鈉順髓袢下流，導致髓袢升支粗段鈉轉運負荷顯著增加，也是導致髓袢升支粗段高代謝狀態的另一重要原因。腎髓質缺血缺氧以及繼發的氧自由基產生增加、抗氧化機制減弱，導致腎小管上皮細胞損傷、凋亡或壞死。近年使用的非離子性等滲造影劑，雖減少了因高滲所造成的腎小管上皮細胞損傷，但注射造影劑所造成的腎血管痙攣性收縮仍未避免，所以仍可導致腎血管持續收縮引起腎內血流重新分配，導致髓質缺血［9］，最終引發CIN。

3.2 造影劑對腎小管的直接毒性 目前臨床所使用的造影劑主要是一類以三碘苯甲酸為基礎的含碘化合物。含碘造影劑均為水溶性，與血漿蛋白結合極少，血液中的造影劑主要通過腎小球濾過排泄，在腎小管不被分泌也不被重吸收。由于腎小管中的水分被重吸收，導致腎小管中造影劑高度濃縮，腎小管中造影劑的濃度可達血漿濃度的50～150倍，從而導致腎小管上皮細胞損傷，表現為空泡變性和溶酶體改變。體外培養證實，造影劑對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影劑對腎小管上皮細胞的毒性作用。其毒性機制可能與造影劑破壞腎小管上皮細胞線粒體、干擾細胞能量代謝有關。臨床研究證實，造影后患者尿中多種腎小管上皮細胞酶類，如N－乙酰－β－D葡萄苷酶(N－acetyl－β－glucosaminidase NAG)、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、γ－谷氨酰轉移酶(γ－GT)等顯著增高，說明有顯著腎小管上皮細胞損傷。除了前述由缺血缺氧導致的繼發性氧自由基損傷外，造影劑本身也能引起氧自由基產生增加，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶類活性降低，參與腎小管上皮細胞損傷機制。另有實驗研究證實，造影劑可導致腎小管上皮細胞凋亡［11，12］。

4 危險因素

4.1 患者因素 CIN的發生于患者自身的生理病理狀態密切相關。對于沒有并發癥的患者，CIN的發生率小于5%［14］。慢性腎臟病患者CIN的發生率明顯升高，特別是并發糖尿病患者［15，16］。Rihal等［15］分析 7586 名行冠狀動脈介入術患者，其中CIN的發生率為3.3%，在基礎Scr小于2.0mg·dL－1的患者中，糖尿病患者CIN的發生率明顯高于非糖尿病患者，在基礎Scr大于2.0mg·dL－1的患者中幾乎所有患者均出現CIN。CIN患者死亡率明顯增加，其幸存者1年及5年死亡率分別為12.1%和44.6%，較未發生CIN者(1年及5年死亡率分別為3.7%和14.5%)明顯升高。其他危險因素包括高齡、急性心肌梗死、休克、充血性心力衰竭、血容量不足、合并使用腎毒性藥物、代謝綜合癥及高尿酸血癥等［17～19］。

4.2 造影劑 造影劑的劑量和種類會影響CIN的發生。與介入放射學的發展一樣，造影劑產品亦不斷的更新換代。離子型造影劑的不良反應發生率高，機體的耐受性差。非離子型造影劑可用于各種血管造影及經血管的造影檢查。造影劑還按藥物的滲透壓分高滲、低滲和等滲三種。腎功能正常的患者中，CIN發生率很低，使用低滲造影劑和高滲造影劑的患者中CIN發生率亦無明顯差異，但在既往有腎功損害的患者中，低滲造影劑明顯降低CIN的發生率［20］。造影劑劑量越大，CIN的發生率越高，特別是基礎腎功能異常者。所以應盡可能的控制造影劑劑量。一項對1826例冠脈造影患者的回顧性分析顯示，造影劑劑量小于100mL，一般不會導致嚴重的需要透析治療的急性腎衰竭，在肌酐清除率大于47mL·min－1的患者，沒有一例造影后需要透析治療［21］。

5 預防

5.1 危險因素評估 對于有造影劑應用指征的患者，造影前必須認真了解患者有無前述易患因素，常規檢測腎功能、電解質、尿常規、血糖等指標。對患者造影后發生CIN的風險進行評估。對于存在多種高危險因素的患者，能用其他非造影方法(例如超聲、磁共振、核素技術)診斷的，盡量避免造影，有條件的可選用二氧化碳動脈造影。對于不能用其他方法替代而必須造影的患者，在滿足顯影的前提下盡量減少造影劑用量。

5.2 預防性水化 造影前水化早已被證實可以減少CIN的發生，水化療法簡單易操作，水化后可補充血容量，加速造影劑排泄，降低造影劑對腎組織的破壞。水化治療的補液方式有3種:口服、靜脈輸注、口服和靜脈輸注相結合。液體種類包括0.9%氯化鈉溶液、0.45%氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、5%葡萄糖液等。目前水化治療的具體實施方案并沒有固定規范或標準，因此具體的補液起止時間、補液速度及劑量大多源于經驗，存在差異。多數采用0.45%氯化鈉，以1mg·(kg·h)－1的速度在造影前后12 h靜脈滴注［22］。但對于心功能不全患者補液應慎重。國內外學者就水化治療的不同補液方式進行了研究。有研究前瞻性分析53例造影患者，靜脈鹽水組造影劑發生率較口服飲水組造影劑發生率明顯減低［23，24］。Dussol等［25］前瞻性分析 312 例慢性腎臟病患者應用造影劑后CIN的發生情況，口服補液組CIN發生率為6.6%，靜脈補液組CIN發生率5.2%，二者無明顯差異。另有研究比較造影前應用碳酸氫鈉溶液與氯化鈉溶液對CIN的預防效果，結果顯示應用碳酸氫鈉預防CIN取得更好的效果［26，27］。

5.3 預防性治療 國內外文獻報道可能對CIN起預防作用的藥物有N－乙酰半胱氨酸(NAC，N－acetylcysteine)、他汀類藥物、多巴胺、鈣通道阻滯劑、阿魏酸鈉、β受體阻滯劑、心房肽等。但具體實施方案沒有固定規范或標準。NAC為抗氧化劑，其含有巰基，可以清除活性氧(reactive oxygen species)，促進合成一氧化氮和增強一氧化氮功能，改善腎臟血流動力學［28，29］。有 Meta分析研究顯示，應用大劑量 NAC(日劑量超過1200mg或造影前4 h超過600mg)能明顯減少CIN的發生率［30］。亦有Meta分析顯示NAC與碳酸氫鈉聯用能將CIN的發生率降低35%［31］。另有文獻顯示，某些中藥對CIN也有一定的預防與治療作用［32］。

盡量用最少劑量的造影劑，選用低滲或等滲造影劑，充分水化，避免腎毒性藥物，避免24 h內重復應用造影劑，及時監測腎功能目前仍然是目前臨床最有效的預防CIN的方法。

6 治療

目前沒有針對CIN的特異性治療措施，如果患者發生急性腎損傷，則應按急性腎損傷處理，必要時給與透析處理。對于慢性腎病、糖尿病、老年患者等易發生CIN的高危人群，應盡量避免造影，確需造影者，應盡量減少造影劑使用劑量，并可結合患者具體情況有針對性地選用預防措施。一旦發生CIN，按急性腎損傷處理。

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