類風濕性關節炎臨床治療方案的研究進展

王建明，謝書陽

(濱州醫學院生物化學與分子生物學教研室，山東 煙臺 264003)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)，是一種臨床上常見的全身性自身免疫性疾病，患者臨床表現主要為對稱性的、涉及多個關節的、慢性的關節疾病和滑膜關節炎［1］，但其具體發病機制現仍尚未完全明確。在我國，RA有大量的患者，發病率約為 0.32% ～0.36%［2，3］。一直以來，RA 的臨床治療療效欠滿意，隨著人們對RA認識和研究的深入，治療方法的改進，逐漸也取得了較為滿意的療效。

1 發病機制

1.1 遺傳因素 有學者研究發現，遺傳因素可能在RA的發病中起比較重要的作用。經在人群中調查，在某些家族中有著較高的發病率，并且共同表位的人類白細胞抗原(HLA－DRB1)［4］在大于80%的類風濕患者中發現，進一步研究發現，在HLA－DR分子B鏈中這些等位基因有著高度同源的表達，甚至是組成HLA－RB1抗原結合槽的重要序列之一;該結合槽與可引起RA的有關抗原分子經過識別機制識別、結合，并被T細胞受體識別，激活T細胞，從而引發一系列的全身免疫反應，導致疾病的發生。

1.2 免疫細胞 在研究中發現，關節滑膜中的免疫細胞(T細胞、B細胞及細胞因子)，被激活后發生成串的炎癥反應，釋放大量的炎癥因子，導致關節炎癥疾病的發生。

1.2.1 T細胞 在RA的關節滑膜炎癥反應中，T細胞是主要的炎癥細胞，其中，CD4T細胞是主要的組成部分，CD8T細胞僅是CD4T細胞的4～14分之一。大量的T細胞在關節炎的滑膜組織中呈彌漫性分布，或是呈灶狀分布在血管的附近［5］。T細胞被激活活化后可產生大量能刺激、激活未活化的T細胞和巨噬細胞的細胞因子，如白細胞介素2(IL－2)、IL－6等，T細胞和巨噬細胞被刺激后可產生大量致炎因子，如IL－1、IL－6和腫瘤壞死因子(TNF)等;另外，原來的抗炎因子也可能在這一系列的反應中被活化、產生，如可溶性白細胞介素－1受體(IL－1R)、IL－10、IL－11等，從而使之打破了炎因子與抗炎因子之間的平衡，導致了炎癥的發生［6］。

1.2.2 B細胞 在通常的免疫反應中，B淋巴細胞可識別結合并處理抗原，經處理后進一步提呈給T淋巴細胞，或是與免疫復合物結合識別、結合，從而導致補體的激活，發生免疫炎癥反應［7］。但在RA中，認為B淋巴細胞是否直接參與免疫炎癥反應仍不明確，但另有研究表面，B淋巴細胞也可以在IL－6、IL－2的刺激下活化產生許多自身抗體，如類風濕因子等。更有近些年新的研究證明，在類風濕性關節患者的外周血和滑膜中，有著寡克隆增生的B淋巴細胞，說明可能B淋巴細胞被抗原刺激活化;在RA的滑膜炎癥反應中，B淋巴細胞也作為抗原提呈細胞參與。

1.3 細胞因子 研究表面，在RA炎癥反應及RA所致的關節損傷破壞過程中，細胞因子在整個過程中是重要的炎癥介質。一般來說，細胞因子是一種由多糖蛋白組成的小分子多肽，常常存在于細胞外，并且主要是由淋巴細胞及巨噬細胞產生，主要包括 IL －1、2、4、6、8、10、TNF 等。但其中 TNF －d、IL－2、IL－6與 RA 的發生關系最為密切［8］。

2 臨床治療

RA的治療主要是緩解關節損傷帶來的痛苦、活動受限等癥狀、使病情的發展得到延緩、降低患者因RA所致的病殘率、最大程度的改善提高患者的生活質量。

2.1 常規藥物治療 目前，臨床上用于治療RA的常用藥物有:非甾體抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素類及免疫調節劑。但對于癥狀較重、處于活動期病情的患者給予小劑量口服或局部注射糖皮質激素累藥物常常受到較好的治療效果［9］。根據美國風濕病學會2002版類風濕性關節炎治療指南，用于緩解RA病情藥物為:羥氯喹、甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶三聯方案［10］。

2.2 外科手術 RA應用外科手術治療的手術指征為:RA患者經過一段時間的正規內科治療，但病情仍等不到有效的控制，并且進一步較為迅速的發展，各受累關節已嚴重功能受限，達到疾病的晚期。外科手術主要為人工關節置換術、關節成形術、滑膜切除及關節周圍軟組織松解術等常用。其中，人工關節置換術中以人工全膝關節置換術及人工全髖關節置換術最為成熟，術后對患者受累關節的功能改善及患者生活質量的提高效果非常明顯。隨著近些年科學技術的進步，在骨科微創手術領域中，在關節鏡下進行關節滑膜切除、關節周圍軟組織松解以及關節成形等手術，此手術具有創傷小、恢復快、易被接受等特點，術后效果較好。

2.3 新技術

2.3.1 生物制劑 近年來，隨著科技的進步以及對RA疾病發病機制的逐漸深入的認識，有著與傳統藥物相比具有更高選擇性、專一性針對炎癥免疫反應過程中某一具體致病因子進行靶向治療的生物制劑成為新的、較為有效的治療方法之一，還有著起效迅速、副反應少、全身免疫抑制小等優點。被批準用于臨床的生物制劑種類越來越多，其中有針對細胞因子、黏附分子及T、B細胞等的治療制劑，但最成功的是TNF抑制劑，主要是針對免疫反應過程中的細胞因子進行靶向治療［11］。

2.3.2 造血干細胞移植(HSCT) 隨著科學技術的不斷進步，傳統上用于治療血液系統疾病如急性白血病、惡性淋巴瘤等危及生命疾病的有效方法HSCT，隨著該技術方法的不斷成熟，在實驗及臨床應用中安全性的不斷提高，該方法在血液系統疾病以外的自身免疫系統疾病和基因缺陷疾病等疾病的有效治療中也起到了非常重要的作用，并且有的學者使用HSCT在動物實驗中證實可根本治愈自身免疫性疾病。至今，在臨床上使用HSCT方法治療RA試驗表面也是有效的，表現為:①在骨髓遭到破壞的RA患者中，通過HSCT接受異體骨髓移植后，RA病情逐漸緩解;②在RA患者中合并有其他惡性疾病，在接受自體干細胞移植后，病情便可獲得明顯改善;③RA患者的其死亡率明顯高于正常人群［12］。

HSCT有效治療RA的機制至今仍尚未完全清楚，可能與體內免疫細胞所介導的全身免疫炎癥反應有關系，可能原因是患者在接受HSCT術后，會發生免疫重建的過程，在此過程中，患者自身的免疫細胞對自身原來的抗原決定簇產生了耐受性，從而產生了免疫耐受性或新的免疫平衡，即無全身免疫炎癥反應的產生，避免或治愈了RA［13］。

雖然使用HSCT可治愈RA，但仍有復發的可能性，因為導致RA產生的因素是多種多樣的，若是出現了如自身反應的淋巴細胞克隆繼續存活、再會輸及原自身抗原持續刺激等因素，都有可能導致RA的再次復發。

2.3.3 基因治療 基因治療是將新的正常的基因等遺傳物質通過各種方法使其進入機體的受累細胞內，使導入的正常基因開始表達有活性功能的產物，達到彌補或糾正分子缺陷而導致的各種疾病，達到治療或者緩解疾病的目的。RA的基因治療可追溯到1996年7月，在美國的匹茲堡醫學中心開始了第1例臨床試驗，經過不斷地研究，現正在進行的基因治療的臨床試驗就有200多種，當這些試驗大多不是直接去使正常的基因取代那些病變基因，而是導入基因后使細胞產生各種治療蛋白等產物，從而達到治療或緩解疾病的目的［14］。研究者在使用基因治療治療RA時可選用關節內直接基因轉移、間接體內基因轉移和直接體內基因轉移等方式將正常的基因導入靶細胞［15］。雖然許多學者在此項研究中做出了許多重要的突破性成果，但到真的的臨床治療應用還有很長的路要走。

2.3.4 光動力學療法(PDT) 在治療RA的新興療法中，PDT因其治療費用相對較低而較為受歡迎，治療原理是利用光敏特異性使滑膜細胞增生、淋巴細胞浸潤，達到治療效果［16］。

2.4 中醫中藥傳統醫學療法 在傳統中醫學中，用于治療RA的中草藥中所包含的活性成分較多，經研究，在臨床治療中，因有著消炎止痛、調節免疫等方面的活性而具有治療安全有效，副作用小等獨特的特點，而被臨床廣泛應用，如雷公藤等藥物。此外，針刺療法和蜂毒療法也有較好的療效［17］。

3 結語及展望

綜上所述，RA作為一種發病率高、至今治療效果欠佳、致殘率很高，但發病機制又尚未完全明確的自身免疫性疾病，目前有很多的治療方法，但治療效果確是不盡理想。傳統的治療方法起效慢、用藥時間長且副作用大;外科手術治療創傷較大、花費高，只適于受累關節嚴重活動受限的晚期患者;新興的療法多現處于試驗階段，短期內難以應用臨床;中醫中藥療法只能起到一定程度的緩解作用。所以，要根治RA還要繼續探索，相信醫務人員在今后的時間里能開發出最好的治療方法，從而徹底攻克這一世界難題。

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