血清組蛋白去乙酰化酶3、胱抑素C和清蛋白對大面積心肌梗死的預測價值＊

李 凱，趙俊鶯

（西安醫學院附屬醫院心血管內科，西安710077）

急性心肌梗死（AMI）是危害人類健康最重要的疾病，具有較高的發病率及病死率。據WHO報道，全世界每年發生AMI 的患者超過150 萬人（大約每20 秒發生1例），急性期病死率可達30%［1］。心肌梗死面積對患者預后有重要影響，梗死面積小預后較好，而梗死面積大的患者往往合并嚴重并發癥，預后較差，易發生猝死及心力衰竭，嚴重影響生活質量。孫志軍等［2］通過對心肌梗死面積和患者預后的研究發現：大面積心肌梗死患者2～3年的病死率明顯高于小面積心肌梗死患者，且心功能較差，易多次反復住院。因此，評估AMI 患者的梗死面積對判斷患者的預后有重要臨床意義。近年來的臨床觀察發現血清組蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）、胱抑素C（CysC）和清蛋白水平與AMI 患者梗死面積相關，對其預后具有一定的預測價值，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選的102例病例為2011年7月至2013年7月在本院心內科住院的AMI 患者，均符合以下標準：（1）心電圖、心肌酶譜及肌鈣蛋白檢查確診為急性心肌梗死（包括ST段抬高型AMI 和非ST段抬高型AMI）；（2）既往無心肌梗死及心功能不全病史，心電圖亦不提示有陳舊性心肌梗死；（3）所有入選病例均排除糖尿病、各種肝病、腎病及腎功能不全（血尿素氮及血肌酐均在正常范圍）；（4）住院期間期死亡病例。根據住院期間患者是否發生心功能不全（患者出現氣短、肺部濕啰音、下肢水腫等癥狀）和／或心源性休克分為兩組：未發生心功能不全和／或心源性休克組63例：男51例，女12例，平均（54.4±9.8）歲；發生心功能不全和／或心源性休克組39例：男31例，女8例，平均（56.4±10.5）歲。再按肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值是否大于200 IU／L 分為兩組：CK-MB 峰值大于或等于200 IU／L病例組58例：男48例，女14例，平 均（56.2±10.7）歲；和CK-MB峰 值 小 于200IU／L病例 組44例：男38例，女6例，平均（54.5±9.6）歲。上述各組患者平均年齡及性別構成無差異。

表1 兩組血清HDAC3 和CysC 和清蛋白水平的比較（±s）

表1 兩組血清HDAC3 和CysC 和清蛋白水平的比較（±s）

＊：P＜0.01，與不伴心功能不全和／或心源性休克組比較。

組別 n HDAC3（ng／m L） CysC（mg／L） 清蛋白（g／L）不伴心功能不全和／或心源性休克組633.77±0.640.88±0.1739.58±6.55伴心功能不全和／或心源性休克組 394.52±0.721.32±0.25＊ 33.54±5.52＊

表2 兩組血清HDAC3 和CysC 和清蛋白水平的比較（±s）

表2 兩組血清HDAC3 和CysC 和清蛋白水平的比較（±s）

＊：P＜0.01，與CK-MB 峰值小于200IU／L 比較。

組別 n HDAC3（ng／m L） CysC（mg／L） 清蛋白（g／L）CK-MB 峰值小于200 IU／L 443.62±0.580.82±0.1540.52±6.42 CK-MB 峰值大于或等于200 IU／L 584.38±0.741.21±0.26＊ 34.81±5.88＊

1.2 方法 應用人HDAC3酶聯免疫分析試劑盒和C y s C免疫分析試劑盒測定入選患者入院第2天清晨空腹的血清HDAC3 水平和CysC 水平，同時應用Olympus AU640 全自動生化分析儀檢測血清清蛋白水平和CK-MB 峰值。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0 軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，行獨立樣本t 檢驗，α＝0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組血清HDAC3、CysC和清蛋白水平的比較 與不伴心功能不全和／或心源性休克組比較，伴心功能不全和／或心源性休克組的患者血清HDAC3和Cy s C水平顯著升高（P＜0.01），血清清蛋白水平顯著降低（P＜0.01），見表1。

2.2 兩組血清HDAC3和Cy s C和清蛋白水平的比較 與CK-MB 峰值小于200 IU／L病例組患者相比，CK-MB峰 值 大于200 IU／L 病例組患者的血清HDAC3 和CysC水平顯著升高（P＜0.01），血清清蛋白水平顯著降低（P＜0.01），見表2。

3 討 論

AMI 的梗死面積與病情程度及預后直接相關。當梗死面積較大時，會導致心排血量的下降，易出現心力衰竭和心源性休克。因此，AMI 患者發生心力衰竭和心源性休克往往提示心肌梗死面積較大。AMI 時血清中的肌酸激酶明顯升高是明確診斷的重要指標，同時肌酸激酶的峰值高低對心肌梗死面積具有重要的預測價值。動物實驗和臨床研究均已證明血清肌酸激酶水平對評估心肌梗死面積與病情結果具有良好的相關性，而且應用心肌特異性CK-MB 預測梗死面積較肌酸激酶總酶更精確［3］。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）共分為4 大類，HDAC3 屬于第1 類，由428 個氨基酸組成［4］。HDAC3 主要定位于細胞核內，但在人體其他組織均廣泛表達，其血清水平可以應用酶聯免疫試劑盒穩定地測出。近年來，文獻報道HDAC3 是促進干細胞向內皮細胞分化的關鍵因子，具有維護內皮細胞完整性的重要作用［5-6］。Zampetaki 等［7］研究表明HDAC3基因的表達缺失可以使內皮細胞的凋亡增加，并且會導致載脂蛋白E基因缺失的小鼠主動脈發生明顯的動脈粥樣硬化病變。Adcock等［8］的研究表明HDAC 是參與炎性反應的關鍵因子，蛋白去乙酰化程度的增強可抑制炎性反應。吸煙是引起動脈粥樣硬化的獨立危險因素，Winkler等［9］發現大量吸煙可以導致HDAC3 的活性明顯降低，并且促進了炎癥細胞的產生。基于以上研究可以發現，HDAC3 具有保護內皮細胞和抑制炎性反應的作用。

本研究結果顯示大面積AMI 患者的血清HDAC3 水平顯著升高。當發生AMI 時，冠狀動脈血管內皮細胞嚴重受損，并促發了炎性反應，機體會通過反饋調節增加HDAC3 以抑制炎性反應，修復損傷的內皮細胞。心肌梗死面積越大，炎性反應越重，釋放的炎癥介質越多，會引起血清HDAC3水平顯著升高。

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）能促進細胞增生，并對中性粒細胞具有趨化作用，起炎性介質的作用［10］。近年來不僅發現CysC 在反映腎小球濾過率（GFR）方面比血清肌酐更為靈敏、準確，而且與心血管疾病相關［11］。據文獻報道，急性心肌梗死患者的血清CysC 濃度是降低的［12］；當發生AMI 時，冠狀動脈斑塊不穩定，一方面抗蛋白溶解因子CysC會隨著炎性斑塊蛋白的溶解而被消耗，另一方面斑塊周圍誘導CysC表達的細胞因子表達亦低下，從而導致血清CysC水平降低。但是當患者梗死面積較大時，左心室射血能力顯著下降，導致腎臟血供不足，會引起GFR下降。但腎臟具有強大的貯備能力，血尿素氮及肌酐水平并不能夠反映早期腎功能損害，只有當GFR降至正常的50%以下時，二者才會出現增高。而CysC可以被腎小球自由濾過，又被腎小管吸收、降解而不再重返血流中。因此，GFR直接決定血清Cy s C水平，當腎功能早期受損，血清CysC 水平即可有明顯升高。本研究中伴心功能不全和／或心源性休克組及CK-MB峰值大于200 IU／L病例組的血清CysC 水平明顯升高的可能原因即是因心肌梗死面積大引起心排血量下降造成了早期腎功能受損所致。

血清清蛋白具有結合和運輸內源性與外源性物質、維持血液膠體滲透壓、抗休克、抗氧化、減輕水腫、抑制血小板聚集等生理功能。本研究結果顯示大面積AMI 患者的血清清蛋白水平顯著降低。分析其原因考慮與以下因素有關［13］：（1）AMI 患者處于應激狀態，隨著心肌梗死面積增大，基礎代謝率明顯增加，為了滿足機體對能量的需求，需要大量分解蛋白質來獲取，因此血清清蛋白水平的降低可能與清蛋白合成減少、分解增加有關。（2）AMI 時存在著炎性反應，會產生腫瘤壞死因子、白細胞介素-1 等多種炎性因子。這些炎性因子作用于肝細胞，抑制清蛋白mRNA的表達。心肌梗死面積越大，產生的炎性因子越多，對清蛋白m RNA的表達抑制越明顯，最終導致低清蛋白血癥。

綜上所述，急性大面積心肌梗死患者預后較差，急性期病死率較高。血清HDAC3、CysC和清蛋白水平與急性心肌梗死患者梗死面積相關，常規檢測這些指標可能對其預后具有一定的預測價值。

［1］ 張勇，王燕妮.急性ST段抬高型心肌梗死患者治療延誤的影響因素分析［J］.西安交通大學學報，2013，34（3）：413-415.

［2］ 孫志軍，蓋魯粵，楊庭樹，等.不同面積心肌梗死患者心功能減低及預后分析［J］.中國循證心血管醫學雜志，2011，3（2）：94-96.

［3］ 朱世洲.急性心肌梗死患者C反應蛋白含量與梗死面積和部位的關系［J］.臨床心血管病雜志，2003，19（11）：685-686.

［4］ Bradbury CA.Khanimf L，Hayden R，et al.Histone deacetylases in acute myeloid leukemia show a distinctive pattern of expression that changes selectively in response to deacetylase inhibitors［J］.Leukemia，2005，19（10）：1751-1759.

［5］ Elizalde C，Fern ández-Rueda J，Salcedo JM，et al.Histone deacetylase 3 modulates the expansion of human hematopoietic stem cells［J］.Stem Cells Dev，2012，21（14）：2581-2591.

［6］ Zeng L，Xiao Q，Margariti A，et al.HADC3 is crucial in shear and VEGF-induced stem cell differentiation toward endothelial cells［J］.Cell Biol，2006，174（7）：1059-1069.

［7］ Zampetaki A，Zeng L，Margariti A，et al.Histone deacetylase 3 is critical in endothelial survival and atherosclerosis development in response to disturbed flow［J］.Circulation，2010，121（1）：132-142.

［8］ Adcock IM，Ford P，Ito K，et al.Epigenetics and airways disease［J］.Respir Res，2006（7）：21.

［9］ Winkler AR，Nocka KN，Williams CM.Smoke exposure of human macrophages reduces HDAC3 activity，resulting in enhanced inflammatory cytokine production［J］.Pulm Pharmacol Ther，2012，25（4）：286-292.

［10］ Dickmson DP，Zhao Y，Thiesse M，et al.Direet mapping of seven genes encoding human type 2 cystatins to a single site located 20pl 1.2［J］.Genomics，1994（24）：172-175.

［11］ Singh D，Whooley MA，Ix JH，et al.Association of cystatin C and estimated GFR with inflammatory biomarkers：the heart and soul study［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22（4）：1087-1092.

［12］ Noto D，Cefalu′AB，Barbagallo CM，et al.Cystatin C levels are decreased in acute myocardial infarction：effect of cystatin C G73A gene polymorphism on plasma levels［J］.Int J Cardiol，2005，101（2）：213-217.

［13］ 鄧次妮，沈潞華.急性心肌梗死患者白蛋白水平的變化及其意義的臨床研究［J］.北京醫學，2006，28（6）：331-333.