重組人B型利鈉肽治療擴張型心肌病心力衰竭患者臨床療效觀察＊

郭新華，楊永忠，李建秀，陳樹杰，張 磊，劉 偉

（1.河北工程大學醫學院生理教研室，河北邯鄲056002；2.河北省邯鄲市中心醫院心內科056001）

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以左心室或雙心室擴張伴收縮功能受損為特征，臨床表現為充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）癥狀，呈進行性加重，病死率高，出現明顯癥狀后5年的存活率約為40%左右，10年的存活率只有22%左右［1-2］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）的過度激活在其發病機制中發揮著重要作用。國產重組人B型利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名：新活素）是新一代的抗心力衰竭藥物［3］，具有利鈉、利尿、擴血管、抑制SNS和RAAS 激活、抑制心室重構的良好作用，對急性失代償性心力衰竭具有綜合治療作用［4］，本研究旨在探討rhBNP對擴張型心肌病急性發作患者的近期臨床療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月至2013年6月在河北省邯鄲市中心醫院心內科住院的DCM急性加重患者121例，男78例，女43例，年齡25～59 歲，平均（39.10±7.76）歲。DCM診斷依據1995年世界衛生組織及國際心臟病學聯合會（WHO／ISFC）標準，NYHA心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，超聲心動圖示心室壁普遍變薄及運動彌散性減弱，左心室舒張末內徑（LVEDd）≥60 mm，左心室射血分數（LVEF）≤50%，并排除冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病、瓣膜病、肺心病、免疫性疾病等。

1.2 分組121例患者分為rhBNP治療 組（r hBNP組）和 常規治療組（對照組）。rhBNP 組60例，其中男39例，女21例；對照組61例，其中男39例，女22例。兩組患者年齡、性別構成比、體質量指數及腦卒中、糖尿病患病比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組患者給予強心、利尿、擴血管等（洋地黃類、利尿劑及硝酸酯類）常規藥物。rhBNP組在常規治療的基礎上即刻靜脈注射rhBNP（凍干重組人B 型利鈉肽，商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產），負荷量1.5 μg／kg，90 s 內勻速注入，繼而以0.0075～0.0150μg ·kg-1·min-1的速度維持靜脈滴注72 h。

1.3.2 觀察指標 分別于治療前和治療后72 h 清晨空腹取外周靜脈血測定NT-proBNP（NT-proBNP1，NT-proBNP2）及腎功能［血肌酐（Cr1、Cr2）、血鉀（K＋1、K＋2）］；分別在治療前及治療1 周后超聲心動圖評價心功能，并取得相關指數；心功能采用NYHA分級評估心功能狀態；計算平均住院時間。

1.3.3 血漿NT-proBNP測定 分別于治療前、治療后72 h清晨空腹用乙二胺四乙酸抗凝管肘靜脈取血，送檢測血漿NTproBNP 水平，NT-proBNP 的測定采用電化學發光法測定（羅氏cobas e411，德 國），NT-proBNP的 參 考 值 范 圍0 ～125 pg／m L。

1.3.4 超聲心動圖檢查 所有患者在治療前和治療后1 周由專門心臟超聲科醫師，應用美國GE 公司生產的VIVID 7 心臟超聲診斷儀，進行二維超聲心動圖檢查，選擇心臟長軸、短軸、心尖四腔心切面及兩腔心切面，至少選擇連續3 個心動周期取平均值，測定左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDd），應用雙平面改良Simpson法計算左心室射血分數（LVEF）。

1.3.5 臨床療效判定標準 心功能評價使用NYHA分級。（1）顯效：心功能提高2 級及以上，或達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征基本消失；（2）有效：心功能提高Ⅰ級，而未達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征有所改善；（3）無效：心功能無明顯變化或惡化。總有效：顯效＋有效。

1.3.6 安全性評估rhBNP組安全性評估采用用藥過程中及用藥后定期測量血壓、心率，測量血電解質和腎功能，并對過程中所有不良事件進行記錄，主要不良心血管事件（MACE）包括低血壓、急性心力衰竭發作、心律失常、猝死等。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0 軟件進行統計分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者住院時心功能狀態分級，NYHAⅢ級、NYHA Ⅳ級構成比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療1 周時兩組患者NYHAⅡ、Ⅲ級比例分別為（90.0%，5.0%vs.68.8%，26.2%），差異有統計學意義（P＝0.004，P＝0.001），rh BNP 組患者臨床有效率（91.6%）較對照組（72.1%）差異有統計學意義（P＝0.005），見表2。

2.2 兩組患者實驗室指標比較 兩組患者治療前、后血肌酐、血鉀水平比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）；兩組患者治療前NT-proBNP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療72 h 后兩組患者NT-p r oBNP 水平較自身治療前水平均有明顯降低，rhBNP組NT-p roBNP水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

2.3 兩組患者超聲心動圖參數比較 兩組患者治療前LAD、LVEDd、LVEF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療1 周時，兩組患者LAD、LVEDd 均較治療前減小，且治療后rh-BNP 組LVEDd 較對照組減小更明顯，差異有統計學意義（P＝0.033）；兩組患者LVEF 均較治療前升高，且r hBNP 組患者LVEF 水平升高顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表4。

2.4 兩組患者平均住院時間和MACE rhBNP組患者平均住院時間為（7.91±2.83）d，對照組為（9.04±3.16）d，差異有統計學意義（t＝-2.07，P＝0.041）；rhBNP組患者住院期間出現的MACE 6例（10.0%）：低血壓4例，短陣室速1例，室性早搏1例；對照組MACE 4例（6.6%）：低血壓2例，短陣室速2例。兩 組MACE差 異 無 統 計 學 意 義（χ2＝0.473，P＝0.492）。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

表3 兩組患者實驗室指標比較（±s）

表3 兩組患者實驗室指標比較（±s）

1：治療前；2：治療后。

組別 n NT-proBNP1（pg／m L） （pg／m L）（μmol／L）（μmol／L）K＋2（mmol／L）（mmol／L）.5080.15±24.494.08±0.464.15±0.43對照組 613198.42±1804.311909.84±543.9883.70±25.8181.36±26.784.14±0.484.20±0.41 t-0.46 -6.1590.086 -0.26 -0.689 -0.681 P 0.645 ＜rhBNP 組 603072.53±1113.581114.05±847.1584.10±240.010.9320.7960.4920.497

表4 兩組患者超聲心動圖參數比較（±s）

表4 兩組患者超聲心動圖參數比較（±s）

組別 n治療前LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）治療后LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）.6955.30±6.1048.13±6.75對照組 6138.72±4.2963.66±5.6536.93±5.2536.72±3.8757.80±6.5941.93±5.91 t--1.5480.660 -1.89 -0.707 -2.1635.36 P-0.1240.5110.610.4810.033 ＜0.01 rhBNP 組 6037.16±6.5064.24±3.9935.22±4.6436.47±3

3 討 論

擴張型心肌病是心力衰竭的一種常見病因，表現為心腔擴大伴隨心肌收縮力減退［5］，極易發展為失代償性心力衰竭，患者心功能較差，生活質量受到嚴重影響。針對心力衰竭的治療主要是強心、利尿、擴血管、抑制心室重構以及神經內分泌因子阻滯劑等藥物治療。近年來的研究發現交感神經系統和RAAS 系統激活引起的心室重構是影響心力衰竭臨床過程或預后的決定因素［6］。因此及時改善患者心臟功能、調整其神經內分泌激活，是降低病死率、改善預后的關鍵。

B 型利鈉肽（BNP）作為心功能紊亂最敏感和最特異性的指標，主要由心室分泌，在腎和肺臟降解，其分泌量隨心室容積擴張和壓力負荷的高低而變化［7］，內源性BNP升高是機體的一種自身保護性代償反應。當心力衰竭時，血漿BNP呈爆發性升高，但是與體內過度激活的神經激素相比，其分泌量表現為絕對或相對不足，故補充外源性BNP 可糾正心力衰竭時內源性BNP 的相對不足。

凍干rhBNP 是一種通過重組DNA技術合成的相對分子質量為3464 的生物制劑。與內源性BNP 具有相同的氨基酸排序、空間結構和生物活性，因此具有相同的作用機制。rh BNP 主要通過與血管平滑肌和內皮細胞膜上鳥苷酸環化酶耦聯受體（鈉尿肽受體A）結合，促進細胞內第二信使環磷酸鳥苷的濃度升高引起平滑肌細胞舒張、擴血管而降低心臟的后負荷；擴張腎小球的入球小動脈和抑制近端小管對鈉的重吸收，從而產生利鈉、利尿作用，降低心臟前負荷；拮抗垂體后葉加壓素和交感神經的保鈉、保水、升高血壓的作用；抑制轉化生長因子誘導的纖維化基因、炎癥因子基因的表達上調；影響FasL 系統表達，減少細胞凋亡，發揮心肌保護作用逆轉心室重構構進程。簡單來說，rhBNP 通過利鈉、利尿、擴血管、抑制RAAS 系統及交感神經作用，減輕心臟負荷，改善心力衰竭患者血流動力學，從而改善患者的臨床癥狀和體征，抑制心臟重構。

動物實驗及臨床試驗［13-15］證明，急性心力衰竭靜脈應用rhBNP 可以降低肺毛細血管楔壓、肺動脈壓及外周血管阻力，減輕水鈉潴留和肺水腫，能夠迅速改善血流動力學。本研究結果顯示應用rhBNP 治療急性心力衰竭1 周時患者臨床癥狀有明顯改善，心功能分級NYHA Ⅱ級和總有效率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義。

NT-proBNP 不僅是診斷心力衰竭最為重要的指標［8-9］，且同遠期預后有正相關性［10-11］。Di Somma［12］的研究表明急性心力衰竭患者入院時血漿NT-proBNP水平越高，死亡風險越大。本研究發現rhBNP 組患者使用rhBNP 后，NT-proBNP 水平顯著下降，表明心力衰竭得到明顯改善。該改善也可從超聲心動圖結果得到印證，1 周后rhBNP 組患者LVEDd 較對照組明顯減小，LVEF 明顯升高，平均住院時間明顯縮短，進一步證實了rhBNP 治療急性心力衰竭的臨床價值。

rhBNP 常見的不良反應主要是低血壓、心律失常及腎功能異常，本試驗中兩組均未發現有血肌酐升高、血鉀升高等腎功能損害表現。雖然rhBNP組出現MACE較對照組有所增加，但主要是短暫低血壓，經減量或停用后均恢復，這說明靜脈應用rhBNP 治療心力衰竭具有良好的安全性。

本研究結果提示rhBNP作為新型的抗心力衰竭藥物，其作用較全面，且不良反應較少、安全有效。但鑒于本研究觀察病例數有限和隨訪時間短，有待于在今后的臨床應用中進一步評價其改善心力衰竭、心室重構等方面的遠期療效。

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