先天性心臟病繼發重度肺動脈高壓患者的肺活檢研究＊

黃景彬，梁 健，趙曉芳，杜 茗，朱耀斌，劉迎龍△

（1.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院心胸外科，南寧530011；2.北京協和醫學院／中國醫學科學院阜外心血管病醫院心血管病研究所小兒心臟中心，北京100037）

先天性心臟病繼發重度肺動脈高壓患者是否可行根治術仍有爭議。近年來，內皮受體拮抗劑（如波生坦）及5-磷酸二酯酶抑制劑西地那非的應用，能有效降低重度肺動脈高壓先天性心臟病患者肺血管阻力并改善癥狀［1-2］。阜外醫院近來采用根治手術治療這類患者取得了良好早期和中期效果。而這些患者肺血管病是否可逆仍不清楚。本研究目的是研究這類患者肺血管病的性質。

1 資料與方法

1.1 一般資料 重度肺動脈高壓定義為全身麻醉下導心管治療測量的平均肺動脈壓力大于50 mm Hg。患者術前均有心導管治療（n＝49），術前肺動脈壓和肺血管阻力通過傳統心導管和Fick方法計算。術后肺動脈壓力于手術室手術結束時直接測量得到。納入本研究患者均為重度肺動脈高壓先天性心臟病患者。1996～2008年，通過診斷性治療選擇出49例患者行根治術，心臟術中均取肺組織活檢（n＝49，組Ⅰ）。組Ⅰ中，患者平均年齡（36.5±23.8）個月（8～96個月），平均體質量（12.2±4.0）kg（6～20 kg），男29例，女20例，44例 心 功 能NYHA Ⅱ級，5例心功能NYHA Ⅲ級。21 三體綜合征患者不納入本研究。取心肺系統正常尸體肺組織作為組Ⅱ（n＝6，對照組）。組Ⅱ中，平均年齡（20.8±13.5）個月（9～48 個月），平均體質量（11.2±3.8）kg（8～16kg），男4例，女2例。本研究經阜外醫院倫理委員會討論同意，取肺組織活檢前均由患者家長簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷性治療 吸入100%氧氣20～30 min，平均肺動脈壓下降20%則認為吸氧試驗陽性。共進行吸氧試驗38例，陽性10例（10／38，26.3%），陰性28例（28／38，73.7%）。所有行根治術的患者術前均進行診斷性治療（n＝49），其中38例行傳統肺動脈高壓治療（地高辛、雙氫克尿噻、卡托普利及前列腺素E1），11例行先進肺動脈高壓治療（一氧化氮、西地那非、波生坦）。傳統肺動脈高壓治療在簡單左向右分流先天性心臟病患者持續16～150 d，其中前列腺素E1 使用6例。先進肺動脈高壓治療在復雜先天性心臟病患者持續5～21 d。簡單左向右分流先天性心臟病患者經皮血氧飽和度上升到93%或以上則認為診斷性治療有效，可行根治術。復雜先天性心臟病因紫紺難以判斷，本研究中經診斷性治療后經皮血氧飽和度至少上升5%（11.1%±6.2%）則認為診斷性治療有效，可行根治術。

1.2.2 肺活檢 組Ⅰ于心臟術中于右肺中葉取肺組織活檢，組Ⅱ（對照組）取心肺正常尸體肺組織，經甲醛固定，5μm厚度切片，進行H-E染色及彈力纖維染色，每例均行H-E分級。肺組織切片在顯微-電腦系統（Leica QWin 圖像處理分析系統）下觀察，行定量分析，計算肺小動脈中膜面積百分比（%MS）、中膜厚度百分比（%MT）及肺小動脈密度（每平方厘米肺小動脈數，APSC）。%MT＝（外彈力層腔直徑-內彈力層腔直徑）／外彈力層腔直徑×100%；%MS＝（外彈力層腔面積-內彈力層腔面積）／外彈力層腔面積×100%；APSC＝（切片的肺小動脈數／切片面積）×100。肺組織活檢不用來指導是否行根治術，所有對診斷性治療有效的患者均行根治術。

1.2.3 隨訪 所有出院患者均隨訪至本研究終點日期（2009年9月），在本院門診隨訪，行胸片、超聲心動圖和心電圖檢查。

1.3 統計學處理 統計學分析用SPSS13.0 軟件包完成，計量資料用±s表示，連續性變量分析用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 診斷性治療結果 接受診斷性治療患者的經皮血氧飽和度由診斷性治療前的（87.5±8.2）%升高到診斷性治療后的（95.8±5.6）%（P＜0.01）。

2.2 手術結果 無手術死亡病例，平均肺動脈壓由術前的（69.4±11.6）mm Hg 降至術后的（30.8±11.0）mm Hg（P＜0.01），肺血管阻力由術前（1640.8±712.2）dyn ·s ·cm-5 降至術后（736.1±290.4）dyn ·s ·cm-5（P＜0.01）。49例患者中20例平均肺動脈壓術后降至正常。術后肺動脈高壓發生率59.2%（29／49），輕度肺動脈高壓（平均肺動脈壓25～30 mm Hg）14.3%（7／49），中度肺動脈高壓（平均肺動脈壓30～50 mm Hg）36.7%（18／49），重度肺動脈高壓（平均肺動脈壓大于50 mm Hg）8.2%（4／49）。所有患者均給予肺動脈高壓藥物治療，77.6%（38／49）為傳統肺動脈高壓治療（地高辛、雙氫克尿噻、卡托普利及前列腺素E1），22.4%（38／49）為先進肺動脈高壓治療（一氧化氮、西地那非、波生坦），所有患者均康復出院。

2.3 隨訪結果 平均隨訪（117.6±56.6）個月。98%（48／49）的患者心功能NYHA Ⅰ級。1例心功能NYHA Ⅱ級，給予西地那非口服。

2.4 肺組織活檢結果49例伴有重度肺動脈高壓患者中，38例（77.6%）H-E Ⅰ級，5例（10.2%）H-E Ⅱ級，4例（8.2%）HE Ⅲ級，2例（4.0%）H-E Ⅳ級 伴 叢樣 病 變。通 過診 斷 性 治 療選擇患者肺血管病仍可逆。伴重度肺動脈高壓患者肺小動脈%MS、%MT和APSC 均比對照組升高（P＜0.01），見表1、圖1。隨訪結果表明H-E Ⅳ級伴叢樣病變患者肺血管病仍可逆，心功能均為Ⅰ級。2例H-E Ⅳ級伴叢樣病變，隨著肺動脈高壓逆轉，術后平均肺動脈壓下降，主肺動脈直徑減小，經皮血氧飽和度正常，體質量和身高增長。

表1 病理結果

圖1 肺血管病病理切片

3 討 論

通常認為，先天性心臟病繼發重度肺動脈高壓能否根治取決于肺血管狀態。大于2 歲大室間隔缺損和大于6 個月伴大室間隔缺損完全性大動脈轉位或右室雙出口可導致肺血管不可逆性病變。這類大齡患者被認為有梗阻性不可逆肺血管病，使圍術期風險增高，受益于手術的可能性小，而術后右心室衰竭的可能性大。如果肺血管病不可逆，閉合心內交通將導致這類患者預后惡化。因此，肺動脈高壓評價對根治術指征很關鍵［3-4］。

近年來，先進肺動脈高壓治療，包括內皮受體拮抗劑（如波生坦）及5-磷酸二酯酶抑制劑西地那非的應用，能有效降低先天性心臟病繼發重度肺動脈高壓患者肺血管阻力，并改善癥狀。

本研究采用診斷性治療-根治手術策略篩選能受益于根治術的合適患者。伴重度肺動脈高壓的大齡患者，行診斷性治療大約1～2 個月，強心利尿，必要時用氧氣和10～20 ppm一氧化氮吸入，口服西地那非或波生坦。改善者行根治術，不改善者則是手術禁忌證。作者發現，那些先前認為肺血管病不可逆不能手術的大齡患者肺血管病通常仍可逆，仍可根治。本研究49例患者中肺組織病理H-E分級為Ⅰ～Ⅲ級共47例，按照H-E 分級法這47例是可逆的。這些患者肺動脈壓術后通常都下降，肺血管病仍可逆轉。本組術前診斷性藥物治療，目的是選擇出那些對肺動脈高壓藥物反應好的患者，這些藥物反應好的患者是可以手術根治的。術中取肺組織活檢進行肺組織病理分級，如果H-E分級為Ⅰ～Ⅲ級，則肺病理改變仍是可逆的，和診斷性治療的結果是一致的，仍可以手術根治。

本研 究49例患者中，38例（77.6%）H-E Ⅰ級，5例（10.2%）H-E Ⅱ級，4例（8.2%）H-E Ⅲ級，僅2例（4%）H-EⅣ級伴叢樣病變。術后平均肺動脈壓和肺血管阻力均明顯下降（P＜0.01），無手術死亡病例。隨訪顯示中期結果優良。平均隨訪（117.6±56.6）個月。98%（48／49）的患者心功能NYHA Ⅰ級，平均肺動脈壓正常。1例心功能NYHA Ⅱ級，口服西地那非，2例叢樣病變患者肺動脈高壓仍可逆，術后平均肺動脈壓下降，主肺動脈直徑縮小，經皮血氧飽和度正常，體質量和身高增長。叢樣病變通常是肺動脈高壓嚴重及不可逆的征象。2例叢樣病變患者肺動脈高壓逆轉的原因可能是：（1）叢樣病變也許不能代表整個肺血管的狀態；（2）內皮素受體拮抗劑有助于肺動脈高壓逆轉，有資料表明內皮素受體拮抗劑具有抗增生，逆轉肺血管重構的作用；（3）叢樣病變通常很少見，它的血流動力學意義也許被高估；（4）肺血管床發育有助于肺動脈高壓逆轉［5-6］。

本研究表明，隨著當代先進肺動脈高壓治療的進步，重度肺動脈高壓先天性心臟病患者能安全有效地進行手術治療。以下因素使這類患者能手術：（1）肺血管病在結構上可逆；（2）先進肺動脈高壓治療能有效降低重度肺動脈高壓患者肺血管阻力；（3）西地那非和波生坦可長期口服；（4）心外科的發展有助于提高重度肺動脈高壓患者手術安全性和有效性。術前肺動脈壓增高大齡患者是術后肺動脈高壓的高危人群。術后肺動脈高壓是決定心臟手術患者術后病死率和并發癥的主要因素。肺動脈高壓危象特點是肺血管阻力急劇升高，導致急性右心室衰竭，心輸出量急劇降低。近年來先進肺動脈高壓治療越來越多在術前預防性和術后治療性應用，減少了術后肺動脈高壓風險。長期口服西地那非和波生坦可治療術后殘留肺動脈高壓。先進肺動脈高壓治療加上心臟外科進步，有效降低肺血管阻力，減少圍術期風險，擴大了根治術指征［7-8］。

通過診斷性治療選擇重度肺動脈高壓先天性心臟病患者肺血管病變通常可逆，仍可行根治術。此類患者遠期療效仍需更多病例更長時間隨訪證實。重度肺動脈高壓先天性心臟病患者的肺血管病變通常是可逆的，但結論尚缺乏直接的病理結果支持。

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