重組人IL-11衍生物及重組人IL-11對惡性腫瘤化學治療后血小板減少的臨床研究

唐域 石琳

化學治療時，化學治療藥物可引起的骨髓抑制及與之相關的貧血、白細胞減少和血小板減少等不良反應，阻礙化學治療正常進行，并影響化學治療藥物劑量的提高[1]。對于血小板減少癥的治療，常用的方法是輸注血小板懸液，但輸注血小板可能增加感染血源性疾病的風險，而且反復輸注血小板可產生血小板相關抗體，導致血小板輸注無效[2]。目前已上市的升血小板藥物包括促血小板生成刺激因子、重組人IL-11(rhIL-11)和rhIL-11衍生物[3-4]。本研究旨在觀察rhIL-11衍生物和rhIL-11對化學治療后造成的Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的療效及安全性，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

收集2012年1月至2013年6月遼寧省腫瘤醫院惡性腫瘤化學治療后出現Ⅲ～Ⅳ度血小板減少(≤50×109/L)患者63例，均符合以下入組標準：經確認為惡性實體瘤、非髓系白血病患者；年齡18～75歲；一般狀態美國東部腫瘤醫師協會(ECOG)評分2分或以上，預計生存期超過3個月；無明顯心、肺、肝、腎、血液系統等功能障礙；化學治療后血小板≤50×109/L。按隨機排列法分為治療組32例和對照組31例。治療組男14例，女18例；年齡30～75歲，中位年齡57歲；肺癌17例，乳腺癌9例，惡性淋巴瘤4例，結直腸癌2例；化學治療吉西他濱聯合順鉑(GP)方案13例，紫杉醇聯合順鉑(TP)方案9例，多西紫杉醇聯合吡柔比星(TE)方案4例，環磷酰胺、多柔比星、長春新堿聯合潑尼松(CHOP)方案4例，奧沙利鉑、氟尿嘧啶聯合甲酰四氫葉酸鈣(FOLFOX)方案2例。對照組男16例，女15例；年齡30～75歲，中位年齡56歲；肺癌16例，乳腺癌10例，惡性淋巴瘤3例，結直腸癌2例；GP方案13例，TP方案8例，TE方案5例，CHOP方案3例，FOLFOX方案2例。兩組患者的性別構成、年齡、疾病組成及化學治療方案比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。排除孕婦及哺乳期婦女，特異性過敏體質或對生物制品過敏者，合并嚴重或未控制的內科疾患及感染者，器質性心臟病患者，有血栓病史，長期口服阿司匹林及其他抗凝藥物者及有骨髓侵犯或骨髓轉移者。本研究經醫院倫理委員會批準，并征得患者知情同意。

二、方 法

治療組于化學治療結束后24～48 h開始給予患者rhIL-11衍生物1.5 mg/d，加滅菌注射用水1 mL，皮下注射，每日1次；對照組于化學治療結束后24～48 h開始給予患者rhIL-11 3 mg/d，加滅菌注射用水1 mL，皮下注射，每日1次。兩組均以血小板升至100×109/L為停藥標準。根據情況可合并應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或紅細胞生成素(EPO)；血小板計數<20×109/L或預計有出血可能時，允許輸注血小板；嚴重貧血(血紅蛋白<60 g/L)允許輸注紅細胞；中性粒細胞減少伴發熱或感染，可給予抗生素治療。用藥前、停藥后分別測定心電圖、凝血功能、肝腎功、尿常規，血小板≤50×109/L時每日監測血常規，血小板>50×109/L時隔日監測血常規。

三、觀察內容

記錄兩組血小板升至75×109/L 的時間及血小板升至100×109/L的時間。安全性評估包括生命體征、血電解質、肝腎功能、尿常規、心電圖等檢查結果以及所有不良事件和嚴重不良事件的記錄和評價。不良反應按WHO《抗癌藥物常見毒副反應分級標準》分為Ⅰ～Ⅳ度。

四、統計學處理

結 果

一、rhIL-11衍生物和rhIL-11對化學治療后血小板嚴重減少的療效比較

治療前，治療組血小板為(31.9±14.4)×109/L，對照組血小板為(33.1±11.7)×109/L，兩組治療前血小板比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組血小板升至75×109/L的用藥時間為(6.46±2.27)d，對照組血小板升至75×109/L的用藥時間為(8.59±3.78)d，兩組比較差異有統計學意義(t=2.721，P=0.008)；治療組血小板升至100×109/L的用藥時間為(9.07±2.45)d，對照組血小板升至100×109/L的用藥時間為(11.59±2.78)d，兩組比較差異有統計學意義(t=3.820，P<0.001)。

二、化學治療后血小板嚴重減少患者應用rhIL-11衍生物和rhIL-11的不良反應比較

治療組出現用藥相關不良反應7例(22%)，其中惡心、乏力2例、肌肉疼痛1例、心悸2例、注射部位疼痛1例、水腫1例、出血傾向1例；對照組出現用藥相關不良反應8例(26%)，其中惡心、乏力1例、肌肉疼痛2例、心悸1例、水腫2例，血紅蛋白降低2例、出血傾向2例。兩組不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，無需特殊處理，停藥后緩解。治療組和對照組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

化學治療是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤及侵襲，是癌癥治療的重要手段。由于化學治療藥物的選擇性不強，骨髓抑制性強，尤其是增加化學治療藥物劑量時，患者容易出現嚴重血小板減少，使其不能耐受化學治療，影響療效。既往臨床常用輸注血小板治療，但血小板受血型所限，供應量不足，且輸注血小板可引起異體免疫反應增加。

rhIL-11能促進多階段的巨核細胞和血小板的生成，提高外周血小板的數量，目前已廣泛應用于化學治療后血小板減少的治療[2-3]。rhIL-11衍生物是在rhIL-11的基礎上，對其結構進行了適當的改變：一方面用含凝血酶酶切位點的GST質粒系統將IL-11的N-末端5個氨基酸缺失，其N末端第一個氨基酸為丙氨酸，同時將第6位和第10位的氨基酸替換成絲氨酸和丙氨酸，構建了新型rIL-11表達體系；另一方面應用新型GST融合表達體系構建融合蛋白表達，采用凝血酶進行蛋白酶切，其末端比天然rIL-11少9個氨基酸[4]。IL-11衍生物是一種多效性的造血因子，多項基礎及臨床研究均表明，rhIL-11衍生物有明顯的生物效應，可能刺激原始造血干細胞的生長，促進巨核細胞和血小板的生成，增加外周血小板的數目[4-6]。rhIL-11衍生物對骨髓的紅系、髓系和巨核系祖細胞均有促進增殖和分化作用，這恰恰迎合了化學治療后改善全血抑制的需要，同時也減少了粒細胞刺激因子及促紅細胞生成素的用量，且形成的血小板在形態、功能和壽命上與正常的血小板相同。本研究顯示，rhIL-11衍生物和rhIL-11均能提高化學治療后的血小板數量，其中rhIL-11的顯效時間較快。安全性分析顯示，rhIL-11衍生物和rhIL-11的不良反應發生率相近，不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，無需特殊處理，停藥后緩解，提示其安全性高。

綜上所述，rhIL-11衍生物與rhIL-11均能明顯增加化學治療后血小板的數量，療效確切。與rhIL-11相比，rhIL-11衍生物使血小板升至100×109/L 的時間縮短了約2.5 d，且安全性高，值得在臨床推廣。

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