原發性顱內生殖細胞腫瘤的診斷和治療

連 欣，張福泉

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院放射治療科， 北京 100730

·綜 述·

原發性顱內生殖細胞腫瘤的診斷和治療

連 欣，張福泉

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院放射治療科， 北京 100730

顱內腫瘤；生殖細胞瘤；放射治療；綜合治療

顱內生殖細胞腫瘤(intracranial germ cell tumors)按病理類型大體可分為生殖細胞瘤(germinoma)、非生殖細胞性生殖細胞腫瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)及多種成分的混合性腫瘤，其中生殖細胞瘤約占2/3。以往多認為顱內生殖細胞腫瘤在東亞地區發病率高于西方國家，但最新數據顯示，其在以日本為代表的東亞地區年發病率與以美國為代表的西方國家相似(0.189/10萬和 0.148/10萬)，兒童及青少年是高發人群，男女發病率比約為3∶1[1]。因其發病率低，國際上幾乎沒有大規模隨機對照試驗對其診療進行研究，而回顧性報道較多，本文參考近年來發表的顱內生殖細胞腫瘤有關文獻，對其診斷及治療進展進行綜述。

顱內生殖細胞腫瘤的診斷及鑒別診斷

顱內原發生殖細胞腫瘤好發于松果體區、鞍上區及基底節區，兒童及青少年多見，14歲以前發病者占35%～40%，20歲以前發病者達90%[2]。臨床表現因腫瘤發生部位而異。松果體區腫瘤易引發梗阻性腦積水，鞍上區腫瘤最常見的癥狀為中樞性尿崩癥及垂體功能受損，而發生于基底節者大多以對側肢體活動障礙就診。增強磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查是發現病灶最好的影像學檢查方法。因腫瘤發生部位深、手術風險大，以往取得病理診斷較困難。隨著顯微外科技術的進步，雖然已有越來越多的本類疾病能夠取得病理診斷，但考慮到手術常常并非根治性手段，且術后并發癥多，仍有部分病例無法確診。在無法取得病理診斷時，臨床上大多利用生殖細胞瘤對射線敏感的特點進行診斷性放療，如病灶明顯縮小或消失，臨床即診斷為生殖細胞瘤。對于診斷性放療的標準，多數研究者采用常規分割照射瘤區15～20 Gy的劑量，以增強MRI上病灶最大徑縮小80%以上為陽性標準[3- 4]。如未達到診斷性放療病灶縮小的標準，臨床需要考慮其他病變，其中包括NGGCT(如內胚竇瘤、卵黃囊瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌等)或混合性腫瘤，也有非腫瘤性病變(如Langerhan’s細胞組織細胞增生癥、淋巴細胞性垂體炎等)。腦脊液中一些腫瘤標志物升高對特定腫瘤有提示作用，如甲胎蛋白增高提示內胚竇瘤、卵黃囊瘤可能，人絨毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotrophin, β-HCG)輕度升高提示腫瘤含有合體滋養層巨細胞(syncytiotrophoblastic giant cells，STGCs)成分，而β-HCG明顯升高則提示絨毛膜癌可能。

對于血或腦脊液中β-HCG水平增高是否提示預后差這一問題，臨床上存在爭議。Utsuki等[5]將32例顱內生殖細胞腫瘤患者分為3組，A組13例患者血和腦脊液中β-HCG均不增高，B組13例為血β-HCG增高組，C組6例為腦脊液β-HCG輕度增高組，3組均接受了50～60 Gy的常規分割放療。結果A、C兩組10年生存率均為100%，復發率分別為7.7%和16.7%；B組10年生存率為69.2%，復發率為30.8%。作者認為，血和腦脊液中β-HCG均不增高者為單純成分的生殖細胞瘤，預后最好；腦脊液中β-HCG輕度升高組為生殖細胞瘤含有合體滋養層巨細胞成分，預后與單純成分的生殖細胞瘤相似；而血中β-HCG升高則更提示為NGGCT，預后較差，可能需要更加強效的治療。而國內王作偉等[6]的研究表明，在大多數患者接受足量放療(50～60 Gy)、部分合并化療后，血清β-HCG 升高者和正常β-HCG 患者的預后沒有區別。

因此，顱內生殖細胞腫瘤類型多樣，預后差異也很大。目前比較公認的預后分組將這類腫瘤分為三組：(1)預后良好：包括生殖細胞瘤和成熟畸胎瘤；(2)預后中等：包括未成熟畸胎瘤、混合性生殖細胞瘤(含生殖細胞瘤和畸胎瘤成分)、播散及多部位的生殖細胞瘤、分泌β-HCG的生殖細胞瘤；(3)預后不良：包括內胚竇瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌及含有癌及肉瘤成分的生殖細胞瘤[7]。

顱內生殖細胞瘤的放射治療

放射治療是顱內生殖細胞腫瘤的重要治療手段，其中生殖細胞瘤更是放療可治愈的腫瘤，單純放療治療生殖細胞瘤10年生存率在90%以上。放療治療生殖細胞瘤的關鍵在照射范圍及照射劑量兩方面。

在照射范圍方面，由于生殖細胞瘤有沿腦脊液循環系統播散種植的風險，長久以來，進行全腦全脊髓的放射治療一直是此病的標準治療方案，治愈率達到90%～100%。但大范圍的照射可帶來不能忽視的并發癥，特別對于兒童患者，常會使生長發育及神經認知功能受損。經過對顱內生殖細胞瘤放射治療的多年總結分析，并結合其臨床特點，近年來的診療原則在很多方面已有新的進展，并達成共識。單發孤立性病灶的顱內生殖細胞瘤(鞍上或松果體區)，其脊髓轉移概率小于5%～6%[8]，但對病灶的局部照射復發率很高，因此建議進行全腦或全腦室照射，不必作全腦全脊髓照射[4,8- 9]。顱內多發播散病灶、腦脊液找到腫瘤細胞、脊髓MRI證實有轉移病灶則必須進行全腦全脊髓放療。對于鞍區、松果體雙部位病灶(bifocal disease)，目前是否進行全腦全脊髓照射爭議較大，有人認為兩處病灶為同時發生，生物學行為類似局部病灶，如無播散證據不作全腦全脊髓照射，僅作全腦或全腦室照射；而另一些學者認為兩處病灶為腫瘤播散，需要全腦全脊髓照射。兩種觀點都有一些臨床數據支持。如臺灣一項研究中，7例雙部位病灶生殖細胞瘤單純全腦室照射后隨訪49個月(20～66個月)，無脊髓失敗病例[10]；Lafay-Cousin等[11]研究中6例相似患者也未出現脊髓失敗。但Ogawa等[12]的數據似乎更有說服力，在165例未作脊髓照射的生殖細胞瘤患者中，雙部位病灶無播散的病例為18例，其中3例出現脊髓復發，失敗率為17%。因此作者認為雙部位病灶有潛在播散傾向，應予脊髓照射，但對年輕患者也要慎重選擇。

在照射劑量方面，腫瘤區50 Gy、全腦全脊髓30～36 Gy的劑量模式在二十世紀六十至八十年代被廣泛應用，取得了較好的治療效果。隨著對疾病的認識和治療技術的進步，近年來報道顯示對生殖細胞瘤的照射劑量呈下降趨勢。1992年Aydin等[13]通過研究1例生殖細胞瘤患者的尸檢結果，證實16 Gy的低劑量照射后腫瘤細胞已完全消失，提示治愈生殖細胞瘤的照射劑量可能比人們之前預期的要低很多。Ogawa等[4]報道的一個多中心回顧性研究發現，126例生殖細胞瘤患者治療后經長期隨訪，40～50 Gy照射組與50 Gy以上劑量組均無野內復發病例，建議最佳劑量為40～50 Gy，這個劑量組也被許多文獻報道采用。Shibamoto等[3]研究認為對4 cm以下腫瘤，40～45 Gy照射劑量可達到治愈，除更大腫瘤外，照射50 Gy沒有必要。2007年Shim等[9]在總結治療失敗病例時建議瘤區最佳照射劑量為42 Gy；2012年經過對28例患者治療后5年的隨訪，建議瘤區照射劑量可降至39.3 Gy[14]。全腦全脊髓的照射劑量隨著瘤區照射劑量的降低也逐漸下降，在Shibamoto等[3]的研究中，即使腦脊液中已存在腫瘤播散，采用20～24 Gy的照射劑量也足以使病情得到控制。目前大多數文獻建議劑量范圍為25～30 Gy。

筆者認為，在目前越來越多的生殖細胞瘤能得到病理診斷的情況下，以病理為指導的治療應得到充分重視。如為單純成分的生殖細胞瘤，可以進行較低劑量的照射，而對混有預后不良成分的生殖細胞瘤，在減量治療時必須慎重。

顱內生殖細胞瘤的化放綜合治療

放射治療對生殖細胞瘤療效好，但兒童及青少年患者全腦全脊髓放療后可能出現生長發育及神經認知功能損害，為減少放療相關并發癥，人們嘗試加入化療來降低放療劑量及減小放療范圍。

生殖細胞瘤對化療敏感，但單獨應用化療治療生殖細胞瘤復發率高且復發時間早，Kanamori等[15]研究中9例單化療患者中位隨訪時間長達104個月，5、10年無進展生存率(progress-free survival，PFS)均為33%，總生存率(overall survival，OS)分別為88%及70%，療效遠差于僅作放射治療者。因此，更多研究傾向于進行“化療合并減量、減范圍放射治療的綜合治療模式”。在綜合治療中，化療方案一般均以鉑類為基礎，常用的方案有CE(卡鉑+足葉乙甙)、PE(順鉑+足葉乙甙)、ICE(異環磷酰胺+卡鉑+足葉乙甙)、BEP(博萊霉素+順鉑+足葉乙甙)等，間隔21 d，一般為4個周期。文獻報道，化療2周期后75%的病例病灶能縮小90%以上，4周期后則有95%的病例能達到這種療效[16]。

化療后如何進行減量、減范圍的放療是關鍵問題。日本Kanamori等[15]回顧性分析了1989—2007年間108例顱內生殖細胞瘤患者的治療情況，其中包括單放療、單化療、化放結合治療的病例。其中化放結合治療組采用CE或ICE方案化療3個周期，后續放療方案為：(1)有腦脊液播散病例，全腦全脊髓照射24 Gy；(2)腦室系統內播散、腦脊液腫瘤細胞(-)，或為基底節病灶，全腦照射24 Gy；(3)局部病灶無腦室系統播散，前期治療的病例給予局灶照射24 Gy，后期則照射全腦室24 Gy；(4)對于化療后未達到完全緩解(complete remission，CR)的病例或各種原因未完成化療的病例，局部病灶追加放療劑量20～26 Gy。分析治療結果，化放結合治療中，放療范圍在腦室以上組5、10年PFS及OS均要明顯好于僅予病灶局部照射組(5年PFS、OS：100%比67%、100%比89%；10年PFS、OS：100%比67%、100%比76%)，提示即使局限病灶的生殖細胞瘤加入化療，后續放療范圍至少也要作全腦室照射。類似的結論在很多文獻均有報道[17- 21]，Alapetite等[19]總結分析了1990—1999年間化放結合治療的10例復發病例，化療為4個周期CE，放療為腫瘤局部照射40 Gy，其中8例在腦室周邊復發，結論也認為單發病灶的生殖細胞瘤化療后要進行全腦室的預防照射。而之前討論過的雙部位病灶化療后能否不作全腦全脊髓照射呢？Weksberg等[20]總結了80例(其中文獻回顧60例)雙部位病灶生殖細胞瘤的治療，結論指出對僅為雙部位病灶而無腦脊液腫瘤細胞陽性及影像學呈播散表現的生殖細胞瘤，化療后不必照射脊髓；而對有播散證據的雙部位病灶生殖細胞瘤，即使化療后，也應全腦全脊髓照射。一個較大的非隨機對照研究SIOP CNS GCT 96[21]入組了235例病理確診的生殖細胞瘤患者，先按病灶情況將患者分為無播散/雙病灶組和已有播散組，再按治療情況將兩組患者分別分為單放療組和化放綜合治療組。單放療組無論有無病灶播散，均予24 Gy全腦全脊髓照射+16 Gy瘤區補量；化放療組先進行4個周期化療，之后對無播散/雙病灶組僅予瘤區放療40 Gy，而已播散組為24 Gy全腦全脊髓照射+16 Gy瘤區補量的全量放療。這項研究單放療組和化放綜合治療組的5年OS差異無統計學意義；而無播散/雙病灶組中化放綜合治療的5年PFS要低于單放療組(0.88±0.04比0.97±0.02，P=0.04)。分析結果，在無播散/雙病灶組共65例患者進行化療后予病灶局部40 Gy照射，有7例復發，其中6例為腦室內播散。因此作者建議，對無播散/雙部位病灶化療后可不進行全腦全脊髓照射，但僅予局部照射復發率高，應予全腦室照射。綜上所述，目前比較一致的觀點認為：單發鞍上或松果體病灶，化療后還應予全腦室放療；雙部位病灶如無播散證據，化療后予全腦室照射而不必全腦全脊髓照射；有播散的病例，化療后也應予全腦全脊髓照射。

目前尚未見對化療后的放療劑量進行比較的研究。相對于照射劑量，化放綜合治療后的復發似乎與照射范圍更為相關。很多研究都提到參考化療后效果及根據病理預后分組決定放療劑量，兒童腫瘤學組(Children’s Oncology Group, COG)研究中預后良好組化療后CR病例，原發灶區予30.6 Gy照射，否則予50.4 Gy照射；預后不良組CR病例，原發灶予50 Gy照射，否則予54 Gy照射[22]。也有如前文所述Kanamori等[15]的方案，化療后無腫瘤殘存，予預防劑量24 Gy，有殘存腫瘤予44～50 Gy照射。Shim等[14]報道中，化療后CR病例予原發灶區30.6 Gy，如需全腦全脊髓照射予19.5 Gy，未達到CR病例予原發灶區40 Gy，全腦全脊髓區24 Gy，均取得較好的治療效果。

非生殖細胞性生殖細胞腫瘤的治療

NGGCT病理成分多樣，對射線敏感程度低于生殖細胞瘤。考慮到NGGCT同樣有沿腦脊液播散種植的風險，放療照射范圍原則上與生殖細胞瘤相同，但照射劑量均要高于生殖細胞瘤，文獻報道的瘤區平均劑量在50～54 Gy，全腦全脊髓平均劑量30～36 Gy[23- 24]。在這樣的照射劑量下，單純放療5年OS為30%～40%[23]。因發病人群多數為兒童及青少年，正常組織器官耐受性有限，增加放療劑量已很困難。

為進一步提高治療效果，對NGGCT更提倡手術、放療、化療的綜合治療。因此治療前明確病理類型顯得更為重要，例如對畸胎瘤的治療以手術切除為主，而絨毛膜癌的治療手段主要為化療。化放綜合治療對大多數無法手術的NGGCT效果要比單純放療好。Kim等[24]報道采用手術、放療、化療的綜合治療方案治療NGGCT，10年無復發生存率(recurrence-free survival，RFS)及OS分別為77.6%和74.6%。

總之，顱內生殖細胞腫瘤病理類型多樣，預后差別很大。其中生殖細胞瘤的治療在已取得較高生存率的現狀下，目前研究方向多側重于減少放療照射劑量和范圍方面。而NGGCT目前仍需要綜合治療以進一步提高治療效果。如今醫學技術的進步使大多數顱內生殖細胞腫瘤能夠取得病理診斷，為臨床選擇最佳手段治療患者提供了依據。期望通過對病理類型的細分及采用綜合治療等手段，使顱內生殖細胞腫瘤的診治水平得到進一步提高。

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張福泉 電話：010-69155485，E-mail：zhangfuquan3@sina.com

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1674-9081(2014)02-0197-05

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2013- 11- 01)