普伐他汀藥代動力學與其他藥物的相互作用研究概述

杜曉琳，王 睿，馮仕銀，黃 娟，雍小蘭

普伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-CoA 還原酶）的競爭性抑制劑，可以選擇性地作用于合成膽固醇的主要臟器-肝臟和小腸，被廣泛用于高膽固醇血癥，現也已普遍用于心血管疾病的一、二級預防。由于本品在同類藥物中具有特殊的藥代動力學特征，本文綜述了普伐他汀的臨床藥代動力學特點以及由此產生的與其他藥物的相互作用，為臨床合理及安全用藥提供依據。

1 普伐他汀的藥代動力學性質

1.1 吸收 普伐他汀口服后吸收迅速，達到血漿峰濃度時間約為1 h。AUC和Cmax與給藥劑量在高膽固醇血癥患者［1］、健康的年輕人［2］、中年受試者和中老年高膽固醇血癥的患者［3］中均呈比例關系。進食會使普伐他汀的tmax延長［4］，表明其在腸道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小腸的上部，十二指腸灌注給藥后的AUC高于空腸及回腸內灌注。

1.2 分布 普伐他汀的血漿蛋白結合率為43%～54%，明顯低于其他他汀類藥物，與血漿其他細胞成分的結合可以忽略不計，穩態Vd 為0.46L/Kg［5］。口服給藥后，在健康男性受試者的腦脊液中并未檢測到普伐他汀，而洛伐他汀的濃度足以產生藥理作用［6］。在大鼠體內，普伐他汀靜脈給藥后分布在肝臟的濃度最高，其次為小腸和腎臟［7］。

1.3 代謝 普伐他汀靜脈及口服給藥后分別約有30%和50%被代謝，血漿、尿液及糞便中的主要代謝產物為3′α異普伐他汀、3′α,5′β二羥基普伐他汀、脫酰基-脫氫普伐他汀、3′′羥基普伐他汀和6′異普伐他汀，其中代謝物3′α異普伐他汀在尿及糞中的比例為口服給藥劑量的10%左右［8］。3′α異普伐他汀和6′異普伐他汀是在胃內吸收前經過非酶的酸催化異構化反應而生成的，3′α異普伐他汀與普伐他汀相比具有較低的還原酶抑制活性［9］和較低的蛋白結合率［6］。有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的個體間差異就是由普伐他汀生物轉化成3′α異普伐他汀而引起的［7］。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治療高膽固醇血癥就具有優勢。此外，也可以通過改變劑型，例如腸溶制劑或同服抑酸劑改善普伐他汀的治療效果。

3′α,5′β二羥基普伐他汀和3′′羥基普伐他汀是普伐他汀的兩個主要氧化型代謝產物，用人肝微粒體和小腸微粒體孵育就可以得到［10］。但細胞色素P450酶并不是普伐他汀的主要代謝途徑。因此，普伐他汀和常見的CYP3A抑制劑之間沒有顯著的藥代動力學相互作用［8］。

1.4 排泄 普伐他汀在體內代謝迅速，多次給藥后血漿中也不會產生蓄積。普伐他汀的排泄途徑有腎臟和非腎臟兩種，靜脈給藥劑量的64%是以原型藥物從尿液和糞便中排泄的［11］。普伐他汀的這兩種以原型藥物為主要消除途徑的藥代動力學特點是與其他他汀類藥物不同的，其他他汀類藥物主要以代謝產物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要經過CYP3A酶代謝，氟伐他汀主要經過CYP2C9 酶代謝［12］。普伐他汀的系統清除率和腎清除率分別為0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而腎和非腎消除分別占47%和53%。普伐他汀的腎清除率高于腎小球濾過率，表明腎小管分泌腎排泄的主要機制。有少量但可被檢測到的普伐他汀排泄到人的乳汁中［10］。

1.5 體內轉運機制 有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）特異性表達于人肝細胞基底外側膜上，對肝細胞從肝門靜脈攝取內源性物質和藥物起關鍵作用［13］，OATP1B1是轉運普伐他汀進入肝細胞的主要載體［14］，普伐他汀藥動學方面的個體差異也與該轉運系統的遺傳多態性有關［15］。

2 普伐他汀與其他藥物的藥代動力學相互作用

2.1 CYP450 酶抑制劑對普伐他汀的影響 有些他汀類藥物會受CYP450 酶抑制劑的影響而增加藥物的暴露量，增加了發生橫紋肌溶解等不良反應的發生率［16］，所以研究普伐他汀受CYP450酶抑制劑的影響也是十分必要的。

2.1.1 維拉帕米對普伐他汀藥代動力學的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗連續進行5 天，第1和5天早晨給予40 mg普伐他汀后采集血樣，第2天早晨受試者服用120 mg緩釋維拉帕米，第2、3、4天晚上服用480 mg緩釋維拉帕米。結果合用維拉帕米后使普伐他汀的Cmax的幾何平均數升高42%、AUC的幾何平均數升高31%，單用與聯用的差異無統計學意義。

2.1.2 咪拉地爾對普伐他汀藥代動力學的影響 研究者選擇15 名健康男性受試者，試驗進行19 天，1～7天、10～17 天每天早晨受試者服用40 mg 普伐他汀，10～19天早晨同時服用100 mg咪拉地爾，第7天和第17天采集血漿樣本。結果合用咪拉地爾后使普伐他汀的Cmax 的中位數升高6%、AUC 的算術平均數升高20%、t1/2 的幾何平均數延長19%，Tmax 的幾何平均數沒有變化，單用與聯用的差異無統計學意義。

2.1.3 伊曲康唑對普伐他汀藥代動力學的影響 伊曲康唑是CYP3A 代謝酶的抑制劑，可使辛伐他汀AUC 增高約19 倍［17］，因此研究其對普伐他汀藥代動力學行為的影響也十分具有臨床意義。研究者選擇60名健康男性受試者，試驗進行30天，受試者聯合服用40 mg 普伐他汀和200 mg 伊曲康唑。結果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算術平均數升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的幾何平均數縮短4%，Tmax的中位數沒有變化，單用與聯用無統計學意義。

2.1.4 克拉霉素對普伐他汀藥代動力學的影響 研究者選擇15名健康男性受試者，試驗進行18天，受試者于第1～7天以及第10～17天每天早飯后服用普伐他汀，第10～18天早晚各服1次500 mg克拉霉素，第7天和第17天采集血漿樣本。結果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的幾何平均數升高128%、AUC 的幾何平均數升高110%，但升高的程度遠低于辛伐他汀（Cmax 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他汀（Cmax升高446%、AUC升高343%）。

典型的CYP450 酶抑制劑與普伐他汀聯合應用考察對普伐他汀藥代行為影響的研究結果顯示，CYP450酶抑制劑對普伐他汀的藥代動力學行為無影響或影響較其他他汀類小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制劑影響較大［18］，這主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶進行代謝的。普伐他汀與其他藥物較少的相互作用也是優于其他他汀類降脂藥的一個因素。

2.2 環孢素A對普伐他汀的藥代動力學影響 環孢素A 是臨床上器官移植術后應用廣泛的一個免疫制劑，而高血脂病也是器官移植患者的一個常見并發癥（或器官移植前就患有的病癥），因此環孢素A與降脂藥普伐他汀在臨床上常會聯合應用。但他汀類降脂藥的橫紋肌溶解等副作用給患者帶來的危害也是不容忽視的。因此，有研究在心臟移植術后聯合應用環孢素A 與普伐他汀后普伐他汀的藥代動力學行為進行了探索。該試驗共進行29天，試驗組患者第1～8天聯合用普伐他汀40 mg/天和環孢素A，第9～29 天將普伐他汀給藥劑量降至10 mg/天，并于第1、8和29天采集血樣標本；對照組受試者單獨給予普伐他汀60 mg后采集血漿樣本。為了不同給藥劑量的藥代參數具有可比性，將Cmax 和AUC 進行劑量歸一化至10 mg。試驗組兩種普伐他汀給藥劑量的Cmax 和AUC是呈劑量線性關系的，沒有顯著變化，而對照組的Cmax 和AUC 遠低于試驗組。環孢素A 可使普伐他汀的Cmax升高7～8倍、AUC升高11～13倍。

2.3 利福平對普伐他汀的藥代動力學影響 利福平是CYP450酶的誘導劑，也是藥物代謝轉運體的誘導劑，而利福平對普伐他汀血藥濃度的影響主要是由于其影響了代謝普伐他汀的轉運體。試驗將20名受試者隨機分成安慰劑組和利福平組兩組進行，利福平組單次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰劑組單次口服安慰劑及20 mg普伐他汀，兩個周期間洗脫期為8天，采用高效液相色譜串聯質譜法檢測血漿中普伐他汀的藥物濃度。利福平能夠顯著增加普伐他汀的血藥濃度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未發生明顯變化。

3 小 結

高血脂癥是引起冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈硬化性心臟病的危險因素之一，他汀類藥物是目前臨床上廣泛應用的調節血脂藥物，是以膽固醇升高為主的高血脂癥患者的首選治療藥物。普伐他汀是新一代他汀類藥物，為了給臨床安全合理用藥提供依據，本文對其藥代動力學性質與其他藥物的相互作用進行了綜述。結果普伐他汀與同類藥物相比，具有良好的藥代動力學性質，藥代動力學性質特性優于辛伐他汀和洛伐他汀，血藥濃度幾乎不受CYP 酶抑制劑的影響且受CYP 酶誘導劑影響較其他他汀類藥物小［19］，與同類藥物相比有較少的藥物相互作用，臨床應用前景廣泛。

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