危重型腎綜合征出血熱患者腎臟替代治療的應用

杜 虹，李 璟，王平忠，白雪帆

危重型腎綜合征出血熱患者腎臟替代治療的應用

杜 虹，李 璟，王平忠，白雪帆

目的觀察危重型腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)患者腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的療效及在急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)不同時期開展RRT對機體預后的影響。方法 對我中心2008年1月—2012年8月住院的77例危重型HFRS的臨床資料進行回顧性分析。結果 保守治療組患者的住院病死率高于RRT組(P＜0．05)。AKI早期組患者的住院病死率、難治性休克發生率、機械通氣率和血管活性藥物使用率均高于晚期組(P＜0．05)。死亡患者急性期血清肌酐低于存活患者，白細胞計數和血漿乳酸水平高于存活患者，心力衰竭、ARDS、消化道出血和腦病發生率高于存活患者，AKI 3期發生率低于存活患者(P＜0.05)。結論 RRT是救治危重型HFRS的重要支持手段，但不能單純依靠AKI程度確定行RRT的最佳治療時機，在行RRT前需對患者病情進行系統全面的評估。

腎臟替代治療;腎綜合征出血熱;急性腎損傷

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒傳播的一種急性傳染病［1-2］。中國是HFRS的重災區，據報道平均每年新發病例有30 000～50 000例，占全球總數的90%以上［3-4］。血漿滲漏是HFRS的主要病理生理學特征，表現為急性血小板減少、血管完整性的破壞和通透性增加，進而導致出血、低血壓和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)［5］。典型的 HFRS 患者有五期經過:發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期［6］。一些重癥患者病程中發熱、低血壓和少尿可以重疊，易合并急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、腦病、進展性非心源性肺水腫、彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)和多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，若不積極救治，病死率會大幅升高。腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)是合并 AKI的膿毒癥患者重要的支持治療手段。連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)已成為重癥監測單元(intensive care unit，ICU)中血流動力學不穩定的膿毒癥患者治療的首選［7-8］。目前，合并AKI的膿毒癥患者RRT的最佳時機尚不清楚，針對危重HFRS患者RRT的應用研究在國內外也鮮有報道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我中心2008年1月—2012年8月住院期間386例典型HFRS患者的相關臨床數據。出血熱IgM和IgG特異性抗體檢測均為陽性;剔除患有其他腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、血液性疾病、自身免疫性疾病、病毒性肝炎及非典型HFRS患者。參照HFRS的臨床分型標準［9］，將患者分為輕、中、重及危重型。本研究中將HFRS急性期界定為發熱、低血壓休克和少尿期;重疊期界定為發熱、低血壓與少尿重疊。最終有77例危重型患者符合上述標準并納入本研究。

1.2 RRT 目前主要有兩種RRT模式在我中心廣泛開展:CRRT和間斷性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)。參照 ICU中的血液凈化指南［10］，對血流動力學不穩定，伴有多臟器損傷、ARDS、肺水腫、嚴重電解質紊亂、腦病和 AKI的危重型HFRS患者首選CRRT;對血流動力學穩定，潛在并發癥少的危重HFRS患者開展IHD治療。在實際治療過程中，有部分危重患者因受入院時疾病嚴重性、患者及家屬治療的主觀意愿(在治療知情同意書上簽字)、經濟因素等多方面影響，未能行RRT，僅給予保守治療(即一般對癥支持治療)。基于此，我們將納入本研究的77例危重型患者分為RRT組和保守治療組。參照國際急性腎損傷網絡組織(acute kidney injury network，AKIN)制定的AKI分期標準［11］(表 1)，根據 RRT 組初始治療時AKI程度，我們進一步將RRT組分為AKI早期組(AKI 1期+2期)和AKI晚期組(3期)。

表1 國際急性腎損傷網絡組織制定的急性腎損傷分期標準

1.2.1 CRRT:CRRT患者均行股靜脈雙腔導管置管。導管的平均留置時間為12 d。所有CRRT患者使用PRISMA持續性血液凈化儀。血濾器:AN69;體外環路:M100。置換液配制均使用Port處方，碳酸氫鹽緩沖置換液與其他液體分別輸入。大部分患者急性期時行晝夜CRRT(24 h)，尤其針對在病程中出現重疊期的患者。模式均為持續性靜－靜脈血液透析濾過(continuous venous-venous hemodiafiltration，CVVHDF)，置換率為25 ～35 ml/(kg·h)，濾器及環路每24 h更換1次。為防止管道凝血，濾器及環路均應用普通肝素預充;對無明顯出血傾向的患者，肝素首劑量為5～10 U/kg，維持量為5～10 U/(kg·h);對有明顯出血傾向的患者，行無肝素化并定期沖管。

1.2.2 IHD:IHD患者均行股靜脈雙腔導管置管，并應用血液透析儀治療。血濾器:ployflux 17L(Gambro Dialysatoren GmbH)。透析液流速為400～600 ml/min。所有患者應用碳酸氫鹽透析液，根據患者病情，行肝素抗凝或無肝素化抗凝，透析4～6 h/次。

1.3 觀察指標 觀察RRT組(AKI早期組與晚期組)和保守治療組的住院病死率，納入患者的人口統計學、流行病學及臨床特征，不同預后患者的生化學特征及并發癥發生情況。

1.4 統計學分析 應用SPSS 17．0軟件進行數據分析，Excel 2003(Microsoft)作表。計量資料用均數±標準差(±s)表示，行單因素方差分析，正態分布資料應用t檢驗，非正態分布資料應用非參數Mann-Whitney U檢驗;計數資料以率(%)表示，應用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結果

2.1 分組情況 77例危重型患者中，RRT組67例，保守治療組10例。RRT組患者中，AKI早期組21例，AKI晚期組46例。

2.2 人口統計學、流行病學及臨床特征 保守治療組住院病死率高于RRT組(P＜0．05)。RRT組平均住院時間較保守治療組長，難治性休克發生率較保守治療組低(P＜0．05)，見表2。AKI早期組患者住院病死率高于AKI晚期組(P＜0．05);AKI早期組患者難治性休克發生率、機械通氣率和血管活性藥物使用率均高于晚期組(P＜0．05)，見表3。

2.3 生化學特征及并發癥 在77例危重型患者中，死亡患者病程急性期表現為更低的血清肌酐(serum creatinine，Scr)水平(P ＜0．001)，更高的白細胞計數(white blood cell，WBC)和血漿乳酸水平(P＜0．05)，見表4。死亡患者病程急性期表現為更高的心力衰竭、ARDS、消化道出血和腦病發生率，更低的AKI 3期發生率(P＜0．05)，見表5。

表2 77例危重型腎綜合征出血熱人口統計學、流行病學和臨床特征

表3 腎臟替代治療組危重型腎綜合征出血熱人口統計學和臨床特征

表4 77例危重型腎綜合征出血熱急性期生化學指標(±s)

表4 77例危重型腎綜合征出血熱急性期生化學指標(±s)

生化指標 存活(n=46) 死亡(n=31)t P最高白細胞(×109/L)34．51 ±16．05 47．34 ±21．58 2．771 0．007最低血小板(×109/L) 12．15 ±11．02 14．67 ±10．22 0．944 0．349最高血紅蛋白(g/L) 172．74 ±22．59 166．17 ±22．19 1．133 0．270最低白蛋白(g/L) 24．14 ±4．78 22．38 ±5．32 1．417 0．161最高血漿乳酸(mmol/L) 3．30 ±1．25 7．28 ±4．18 3．397 0．004最高肌酐(μmol/L)772．60 ±224．41 508．76 ±253．89 4．620 ＜0．001

表5 77例危重型腎綜合征出血熱急性期相關并發癥［例(%)］

3 討論

近年來，雖然抗病毒和器官支持手段取得了長足進步，但嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者的預后仍較差，病死率為40% ～60%［12］。HFRS具有全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的基本臨床特征。腎臟是HFRS患者的主要受累器官，其主要病理學改變為急性腎小管間質性腎炎伴有廣泛的炎性細胞浸潤［13］。

CRRT和IHD是我中心AKI患者的主要治療模式。對于在血流動力學指導下經液體治療和應用利尿劑無效的AKI患者應給予實時的RRT［7-8］。對于在ICU的重癥患者，CRRT有助于使患者平穩度過血流動力學不穩定期［8，14］。本研究中，我們觀察到，保守治療組患者住院病死率明顯高于RRT組，提示RRT是危重HFRS患者的一種重要支持治療手段，有助于改善患者的預后。CRRT由于具有穩定機體血流動力學，清除炎性因子，減少水負荷和為營養支持提供保障等優點［14-15］，在我中心已作為治療危重型HFRS患者的首選方案。

目前ICU中合并AKI的膿毒癥患者的RRT最佳時機尚無定論，但越來越多的研究證據提示在AKI早期開展RRT將有助于腎臟功能的恢復［16-17］。但在本研究中，我們卻觀察到行RRT的AKI早期危重HFRS患者的住院病死率反而更高。我們認為，本研究得到的結果是合理準確的，畢竟我們也觀察到，AKI早期組患者較晚期組表現為更高的難治性休克發生率、機械通氣率和血管活性藥物使用率。一般來說，HFRS低血壓休克或重疊期多發生于病程第3～7天，一些危重型患者在此階段給予CRRT是十分必要的，但仍有部分患者因難治性休克、心力衰竭、ARDS、消化道出血和腦病等合并癥而死亡，而此時的患者AKI可能尚未達到3期。本研究中，我們還觀察到死亡患者急性期時Scr水平更低，WBC、血漿乳酸水平更高，預示著炎癥、組織低灌注和缺氧的程度可反映疾病嚴重性［18］，并一定程度上決定機體致命合并癥的發生。當然，一旦患者經過積極治療平穩渡過此階段并進入單純的少尿期，即使AKI的程度會繼續加重，但經過RRT的合理干預［14-15］，僅有少數患者會死于此期。

在此需要強調的是，雖然CRRT對于那些合并血流動力學不穩定、急性非心源性肺水腫、嚴重電解質紊亂及AKI的危重HFRS患者是有效的支持治療手段，但影響HFRS患者預后的因素是多種多樣的。我們認為，不能單純依靠 AKI程度來確定危重HFRS患者RRT的最佳時機。在行RRT之前對病情進行系統全面的評估是十分必要的。在實際的臨床實踐中，只有依據個體化治療原則，合理聯合無創或有創機械通氣與RRT，合理應用血管活性藥物和營養支持，以及血流動力學監測下的合理擴容將更有助于改善患者的預后。當然，患者的預后可能還會直接或間接受到其入院時疾病嚴重性、經濟因素、患者及家屬的主觀要求等因素的影響。

本研究仍有一些局限性。首先，本研究在我國西北地區最大的傳染病診療中心開展，很多重癥HFRS患者轉送到我中心治療的時機不同;有相當數量的患者因疾病早期癥狀、體征較輕而未予以重視，或只在當地醫院治療，但在治療過程中病情逐漸加重，轉來時已出現嚴重的并發癥，錯過了最佳的治療時機，這部分患者可影響醫護人員對其病情及預后的診療觀察，其人口統計學、臨床特征可能都會受到影響。其次，本研究納入的樣本數仍相對較少，尤其是采取保守治療和在AKI早期行RRT的危重患者。第三，由于目前缺乏更新且規范化的HFRS診療指南，臨床醫師在診治方面仍存在主觀性差異，這也可能直接或間接地影響患者的預后。如擴容液體的選擇(晶體與膠體比例)，最佳擴容量，最佳的機械通氣時機，最佳的RRT治療劑量及抗凝策略等，目前仍未標準化。

［1］ Schmaljohn C S，Hasty SE，Dalrymple JM，et al．Antigenic and genetic properties of viruses linked to hemorrhagic fever with renal syndrome［J］．Science，1985，227(4690):1041-1044．

［2］ MuranyiW，Bahr U，Zeier M，et al．Hantavirus infection［J］．JAm Soc Nephrol，2005，16(12):3669-3679．

［3］ Zhang Y Z，Zou Y，Fu Z F，et al．Hantavirus infections in humans and animals，China［J］．Emerg Infect Dis，2010，16(8):1195-1203．

［4］ 羅成旺，陳化新．中國1998-2007年腎綜合征出血熱流行病學特征及疫苗接種策略探討［J］．中華流行病學雜志，2008，29(10):1017-1019．

［5］ Schmaljohn C，Hjelle B．Hantaviruses:a global disease problem［J］．Emerg Infect Dis，1997，3(2):95-104．

［6］ Ma Y，Liu B，Yuan B，etal．Sustained high level of serum VEGF at convalescent stage contributes to the renal recovery after HTNV Infection in patientswith hemorrhagic fever with renal syndrome［J］．Clin Dev Immuno，2012，2012:812386．

［7］ Ghahramani N，Shadrou S，Hollenbeak C．A systematic review of continuous renal replacement therapy and intermittent haemodialysis in management of patients with acute renal failure［J］．Nephrology(Carlton)，2008，13(7):570-578．

［8］ Lins R L，Elseviers M M，Van der Niepen P，et al．Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute kidney injury patients admitted to the intensive care unit:results of a randomized clinical trial［J］．Nephrol Dial Transplant，2009，24(2):512-518．

［9］ 白雪帆，徐志凱．腎綜合征出血熱［M］．北京:人民衛生出版社，2013．

［10］中華醫學會重癥醫學分會．ICU中血液凈化的應用指南［EB/OL］．(2011-12-15)［2013-11-04］．http://www．csccm．org/cn/news．asp?id=121．html．

［11］ Mehta R L，Kellum JA，Shah SV，et al．Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury［J］．Crit Care，2007，11(2):31．

［12］ Wu CC．Possible interventional therapies in severe sepsis or septic shock［J］．Acta Anaesthesiol Taiwan，2012，50(2):74-77．

［13］ Kim S，Sung SH，An H R．etal．A case report of crescentic glomerulonephritis associated with Hantaan virus infection［J］．Nephrol Dial Transplant，2010，25(8):2790-2792．

［14］劉大為．實用重癥醫學［M］．北京:人民衛生出版社，2013．

［15］ James M，Bouchard J，Ho J，et al．Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury［J］．Am JKidney Dis，2013，61(5):673-685．

［16］Hoste E A，De Corte W．Implementing the kidney disease:Improving Global Outcomes/acute kidney injury guidelines in ICU patients［J］．Curr Opin Crit Care，2013，19(6):544-553．

［17］ Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，etal．Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury［J］．J Crit Care，2009，24(1):129-140．

［18］ Dellinger R P，Lew M M，Rhodes A，et al．Surviving Sepsis Campaign:international guideline formanagement of severe sepsis and septic shock，2012［J］．Intensive Care Med，2013，39(2):165-228．

Application of Renal Replacement Therapy in Critical Patientswith Hemorrhagic Fever and Renal Syndrome

DU Hong，LI Jing，WANG Ping-zhong，BAI Xue-fan(Diagnosis and Treatment Center for Communicable Diseases，Tangdu Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi＇an 710038，China)

ObjectiveTo observe curative effects of renal replacement therapy(RRT)and the influence on the prognosis of acute kidney injury(AKI)during different stages in critical patientswith hemorrhagic fever and renal syndrome(HFRS)．MethodsClinical data of77 critical inpatientswith HFRSduring January 2008 and August2012 was retrospectively analyzed．ResultsThe hospitalization fatality rate of conservative group was significantly higher than that of RRT group(P ＜0．05)．The hospitalization fatality rate，incidence rate of refractory shock，mechanic ventilation rate and usage rate of vasoactive agents in prophase AKIgroup were significantly higher than those in advanced AKIgroup(P＜ 0．05)．Compared with those in survivors，the non-survivors had lower serum creatinine(Scr)level，buthigher levels ofwhite blood cell count(WBC)and plasma lactic acid，and higher incidence rates of heart failure，ARDS，alimentary tract hemorrhage and encephalopathy during the acute stage，while the incidence rate of stageⅢ of ARFwas significantly lower(P ＜0．05)．ConclusionRRT is an indispensable supportive therapeutic way for critical patients with HFRS．The optimal therapic time of RRT can not be independently determined based upon the AKI degrees，and the patients'condition should be systematically and comprehensively evaluated before RRT．

Renal replacement therapy;Hemorrhagic fever with renal syndrome;Acute kidney injury

R512．8

A

2095-140X(2014)04-0042-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．013

國家重大基礎理論研究發展(973)計劃項目(2012CB518905);唐都醫院科技創新發展基金重大臨床研究項目(2013)

710038西安，第四軍醫大學唐都醫院傳染病診療中心

白雪帆，E-mail:xfbai2011@163．com

2013-12-27 修回時間:2014-02-10)

腎綜合征出血熱研究專題