類風濕關節炎相關肺間質病變的危險因素分析

程 佳，蘇 江，朱 靜

（四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都610072）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種對稱性、侵蝕性為主要特征的系統性、慢性、炎癥性自身免疫性疾病，除關節受累外尚可累及皮膚、肺、心臟及神經系統等［1］。肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是RA肺部受累最常見的關節外表現，早期因無明顯臨床表現易被忽略，晚期出現肺間質纖維化則預后差，常因呼吸衰竭或并發肺部感染而死亡。因此，早期發現、及時合理治療類風濕關節炎相關肺間質病變（RA associated ILD，RA－ILD）具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析2011年1月～2013年12月我院住院診治的RA患者的臨床及實驗室資料，以探討RA－ILD的相關危險因素。

1 資料和方法

1．1 一般資料 應用計算機檢索系統對2011年1月～2013年12月在我院住院，并以“類風濕關節炎”為出院主要診斷的患者進行檢索，納入具有完整資料的150例病例，其中男41例，女109例，平均年齡58．7歲，診斷均符合1987年美國風濕病學分會（American College of Rheumatology，ACR）的 RA 診斷標準［2］。ILD診斷參照2000年美國胸科協會／歐洲呼吸協會（ATS／ERS）標準［3］和中華醫學會呼吸病學分會制定的診斷和治療指南［4］，即胸部高分辨CT證實的肺間質病變，排除感染性、腫瘤性、職業性、過敏性、結節病及慢性阻塞性肺病等其他原因導致的間質性肺病。

1．2 方法 將患者分為RA－ILD組和單純RA組。RA－ILD組24例，男13例，女性11例；單純RA 組126例，男性28例，女性98例。診斷RA－ILD 的HRCT依據為：①小葉間隔增厚，多表現為肺外垂直于胸膜的線狀影，呈多邊形，部分病變相鄰的胸膜局部增厚，形成“界面征”。②磨玻璃密度影，表現為肺密度輕度增高，邊緣模糊，其中的肺血管和支氣管仍然可見。③胸膜下弧線影表現為胸膜下10mm內與胸壁平行的帶狀高密度影。④胸膜反應，表現為胸腔積液或局限性不規則胸膜增厚。⑤小結節影，表現為中外肺野分布的約3～8mm微結節。⑥小葉支氣管炎和小葉支氣管擴張，表現為中央小葉內微結節形成或小氣道受牽拉擴張。⑦蜂窩狀囊腔，表現為多發的、大小相似的（直徑約3～10mm）、邊界清楚的薄壁囊性氣腔相互聚集而成的病變，以下肺分布為著［4］。收集記錄兩組患者的發病年齡、性別、病程和吸煙史以及疾病活動性評分（DAS－28），關節畸形情況，血沉（ESR），C反應蛋白（CRP），類風濕因子（RF），抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）水平等，分析兩組間差異，探討RA－ILD發生的危險因素。

1．3 統計學處理 數據用SPSS 17．0軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，組間均數比較采用t檢驗，計數資料組間率比較采用χ2檢驗，以P＜0．05為差異具有統計學意義。

2 結果

2．1 RA－ILD組患者的平均發病年齡高于單純RA組，差異具有統計學意義（P＜0．01）。RA－ILD組與單純 RA 組平均病程分別為（7．9±7．8）年及（4．1±2．9）年，吸煙率分別為41．2%及13．6%，差異均有統計學意義（均P＜0．001）。RA－ILD組患者男性比率明顯高于單純RA組，DAS－28評分及出現關節畸形率均高于單純RA組，見表1。

表1 RA－ILD組與單純RA組臨床資料比較（±s）Table 1 The clinical features of RA group and RA－ILD group

表1 RA－ILD組與單純RA組臨床資料比較（±s）Table 1 The clinical features of RA group and RA－ILD group

分組 n 年齡（歲） 病程（年） 男性［n（×10－2］ 吸煙率（×10－2） DAS－28（分） 關節畸形［n（×10－2）］RA－ILD 24 66．3±7．5 7．9±7．8 13（54．2） 41．2 5．7±2．3 15（62．5）單純RA 126 55．2±7．9 4．1±2．9 28（22．2） 13．6 4．3±2．1 41（32．5）P 0．007 0．026 0．000 0．000 0．013 0．017

2．2 RA－ILD組RF、抗CCP水平明顯高于單純RA組，差異有顯著性（均P＜0．05）。兩組患者CRP及ESR水平差異無顯著性（P＞0．05），見表2。

表2 RA－ILD組和單純RA組實驗室指標比較（±s）Table 2 The serum markers of RA group and RA－ILD group

表2 RA－ILD組和單純RA組實驗室指標比較（±s）Table 2 The serum markers of RA group and RA－ILD group

分組 n CRP（mg／L）ESR（mm／h）抗CCP（Iu／ml）RF（Iu／ml）RA－ILD組 24 40．3±23．1 56．3±26．7 123．1±47．2328．2±123．2單純 RA 組126 36．3±16．5 60．2±32．7 57．2±23．7224．1±145．3 P 0．057 0．063 0．008 0．027

3 討論

RA的基本病理改變是滑膜炎，然而病變并非局限關節，肺有豐富的結締組織和血液供應，是常見受累的器官之一。RA的肺部表現包括ILD、肺動脈高壓、肺部類風濕結節和胸腔積液等，以ILD最為多見。ILD實際是以肺泡單位炎癥和間質纖維化為基本病變的彌漫性肺疾病。有研究認為，風濕病引起的ILD僅次于特發性肺間質纖維化。RA－ILD的臨床發生情況報告不一，一項英國的前瞻性、大樣本、縱向觀察研究（ERAS）中，1460例早期RA患者平均隨訪20年，52例（3%）出現RA－ILD，半數在診斷RA的3年內出現［5］。而國內一項研究發現，110例RA中HRCT顯示ILD 共47例，RA－ILD的發生率為41．73%［6］。在本研究中的報道差異可能與臨床醫生所采用的觀察手段不同有關。

RA－ILD的發病機制尚未清楚，可能與遺傳因素、免疫損傷、藥物等因素有關。RA－ILD的發生涉及細胞、細胞因子及細胞外基質等因素間的相互作用，是多因素、多環節參與的復雜過程。有研究發現年齡大、吸煙、病程長、病情重、活動度高、人類白細胞抗原DR4陽性等是RA－ILD發生的危險因素［7］。在本研究中，RA－ILD患者年齡高于單純RA患者，病程更長，有吸煙史，高疾病活動度，高的關節畸形率，與國內外報道相符。RA女性發病率明顯高于男性患者，但既往研究發現ILD更容易發生在男性RA患者，本研究中RA－ILD組男性患者明顯多于單純RA組，是否因為男性患者更高的吸煙率或者性激素水平的不同，尚需進一步研究。類風濕類風濕因子（RF）是一種由B細胞產生的抗變性IgG的抗體，可與自身變性IgG結合形成免疫復合物沉積于血管壁，激活補體途徑，引起血管炎癥反應與組織損傷，RF滴度越高越容易引起血管炎癥，而導致ILD發生。抗CCP抗體是診斷RA的更為特異的抗體，與疾病活動及骨質破壞相關，但其與肺間質病變的關系報道有爭論，Kelly CA等［8］研究發現抗CCP抗體是RA患者合并肺間質病變最強的預測指標，Yin Y等［10］在中國RA人群中也證實了抗CCP抗體與肺間質病變的相關性。與本研究結果相似。

4 結論

肺間質病變是RA常見的關節外表現，尤其對于年齡大，具有高滴度RF，高疾病活動度，伴高滴度RF及抗CCP抗體的RA患者易合并ILD，對于有上述危險因素的患者應盡早行HRCT等檢查，早期診斷及治療，吸煙者應戒煙，改善患者預后。

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［8］ Kelly CA，Saravanan V，Nisar M，et al．Rheumatoid arthritisrelated interstitial lung disease：associations，prognostic factors and physiological and radiological characteristics－－a large multicentre UK study［J］．Rheumatology （Oxford），2014，53（3）：423－428．

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