臨床藥師對華法林藥物相互作用的病例分析和干預

楊周生鄭萍

（1廣西壯族自治區人民醫院藥學部，廣西 南寧530021；2南方醫科大學附屬南方醫院藥學部，廣東 廣州 510515）

風濕性心臟病二尖瓣置換術后的患者需長期口服華法林以防止血栓的形成和發展，其抗凝效果通過凝血酶原時間（PT）和國際標準化比率（INR）來評估。華法林是一種雙香豆素類藥物，在肝臟內經細胞色素 P450系統（CYP1A2，2C9，2C19和3A4等同工酶參與）代謝，代謝物無抗凝作用。華法林達到特定抗凝作用所需要的劑量有很大的個體差異，許多因素（如年齡、飲食、現有疾病和合并用藥等）可影響患者對華法林的反應。鑒于華法林的特性，它與其他藥物聯合應用時的相互作用較多、較復雜，或增加其抗凝作用，甚至造成嚴重出血或使其抗凝作用減弱。現就1例二尖瓣置換術后合并快速型心房顫動患者使用胺碘酮而增強華法林抗凝作用的病例進行分析，探討臨床藥師在病房工作中的切入點。

1 病例資料

患者，女，45歲。因反復胸悶、心悸35年，加重3月余，于2011年11月7日入院。患者10歲時無明顯誘因出現胸悶、心悸等不適，診斷為“風濕性心臟病”，予對癥治療。1987年在我院胸外科行二尖瓣置換術（金屬瓣），出院后一直口服華法林片，未定期復查INR。近10年來患者胸悶、心悸陣發性發作，每次持續幾秒到幾分鐘不等，可自行緩解，無明顯胸痛、頭暈、頭痛、咳嗽、呼吸困難等不適，曾于2006年1月就診我院心內科，予口服苯妥英鈉片、美托洛爾片、華法林片等治療，病情好轉出院。近3個月來患者再次出現胸悶、心悸，每次持續幾分鐘，可自行緩解，無胸痛、頭暈、咳嗽等不適，為進一步診治就診我院。

入院體格檢查結果：體溫 36.2℃，脈搏 98次/min，呼吸18次/m in，血壓114/78mmHg。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心率135次/min，心律絕對不齊，心尖部可聞及奔馬律及金屬拍擊音，心音強弱不等。11月7日INR為1.96，血常規、白蛋白、C-反應蛋白、肝腎功能、甲狀腺功能均正常。B型鈉尿肽前體（PRO-BNP）為460.5 pg/m L，類風濕因子和抗鏈球菌溶血素“O”未見異常。心電圖顯示：快速型心房顫動。診斷為：風濕性心臟病，二尖瓣置換術后，心房纖顫，心功能2級。

入院后給予口服美托洛爾片、地高辛片控制心室率，華法林片抗凝，胺碘酮片轉復心律，用藥情況詳見表1。11月20日測得INR為7.81，遂停華法林片，給予維生素K1注射液拮抗；11月23日測定 INR為 1.41；11月 27日測得INR為 2.51。患者 11月 29日出院，并帶以下藥物：華法林片1.5 mg，qd，呋塞米片、安體舒通片、美托洛爾片、培哚普利片、埃索美拉唑腸溶片等，按說明書服用。

2 分析與討論

2.1 該患者INR急劇升高可能的原因有哪些

影響華法林抗凝效果的因素很多，主要包括種族、遺傳、合用藥物、疾病狀態及飲食等方面[1-2]。該患者女性，45歲，自1987年二尖瓣置換術以來一直口服華法林（芬蘭）3 mg/d至今，期間未監測INR，本次入院時測得INR為1.96，說明INR值雖未達到治療目標值（2.5～3.5），但一直比較穩定。入院后先后給予華法林2.5 mg（國產）5 d，3 mg（芬蘭）9 d后，并同時給予胺碘酮、地高辛、美托洛爾等藥物治療。入院第13 d測得INR為7.81。由此可見，入院后INR急劇升高與種族和遺傳無關，可能與合并用藥、疾病狀態及飲食有關。

2.1.1 合并用藥 合并用藥對華法林抗凝作用的影響總的來說有以下兩方面：①藥動學相互作用，影響華法林吸收、分布、代謝、排泄等各環節；②藥效學相互作用，影響華法林抗凝機制中的維生素K，影響血小板功能[1-3]等。該患者入院后主要給予了口服胺碘酮片、地高辛片、美托洛爾片、呋塞米片、螺內酯片和培哚普利片等藥物治療，文獻報道[4-7]美托洛爾、培哚普利、呋塞米、螺內酯、地高辛與華法林沒有明顯的相互作用，而胺碘酮可以明顯增強華法林的抗凝效果，升高INR。故引起該患者INR急劇升高的藥物最有可能是胺碘酮。胺碘酮及其代謝產物使肝內代謝的立體選擇性改變，通過抑制細胞色素P450酶2C9（CYP2C9和細胞色素P450酶1A2（CYP1A2）活性，從而同時抑制華法林R型或S型異構體的氧化代謝，增強華法林的抗凝作用。該作用自兩藥聯用后4～6 d發揮作用[7-9]。

表1 患者用藥情況

2.1.2 飲食 食物中維生素K主要來源于綠色蔬菜，如菠菜、生菜、甘藍、花菜、胡蘿卜等。當患者突然改變飲食習慣，就有可能使得體內吸收的維生素K量發生較大的變化，從而改變華法林鈉的抗凝作用。經臨床藥師詢問，該患者平時在家中一般多食蔬菜，本次入院后食欲減退（經臨床藥師分析是胺碘酮引起的不良反應），較少食蔬菜，故患者這次入院飲食的改變可能會增加華法林的抗凝作用，成為INR升高的可能原因之一。

2.1.3 疾病 發熱、甲狀腺功能亢進、慢性肝臟疾病和病毒性肝炎患者以及長期腹瀉、營養不良患者影響華法林的抗凝作用。該患者沒有上述疾病，故疾病引起的INR急劇升高的可能性不大。

綜上所述，患者本次入院后INR急劇升高的原因有兩方面，第一方面，胺碘酮通過抑制華法林代謝，增強華法林的抗凝作用，引起INR增高；第二方面，患者入院后飲食的改變也是導致INR的升高的次要原因。

2.2 該患者 INR升高超過目標治療范圍時，靜脈使用維生素K1注射液拮抗是否適宜

有3種方法能降低已經升高的INR，分別是停用華法林、使用維生素 K1、輸注新鮮血漿或者濃縮的凝血酶原制劑。2001年美國胸科醫師學會（ACCP）對于出血或者有潛在出血危險而需要降低INR的雙香豆素抗凝治療的指南中指出INR在5～9，患者沒有出血，也沒有導致出血的危險因素，可以停用華法林1～2 d，當INR降至治療范圍時再以較小的劑量重新給予。對于出血危險性較高的患者給予口服維生素Kl片（1～2.5mg）并停用華法林。另規定[10]給予口服維生素Kl后應在24 h內復查INR，若INR值繼續升高，則應追加維生素Kl。如果需要快速逆轉INR，如手術或拔牙，可口服維生素K12～4mg，使INR在24 h內明顯下降，如果仍然很高，可再口服維生素K11～2mg。

該患者11月20日INR為7.81，臨床藥師經過詢問與查體，患者無牙齦出血、皮膚淤點，無鼻出血、血尿、黑便，無咯血、嘔血。無消化道潰瘍和出血史，未合并使用激素、非甾體抗炎藥和抗抑郁藥，未聯合多種抗血小板或抗凝藥，無吸煙、飲酒史等引起出血的危險因素。由于華法林停藥數天INR下降（停用4～5 d后，原為2.0～3.0的INR可下降到正常范圍）。相比之下，口服維生素K11.0～2.5 mg比單獨停用華法林能更快地使INR在24 h內降至5以內。考慮到縮短住院日，該患者可使用維生素K1。維生素K1的理想劑量是既能迅速降低INR達到安全范圍（但不低于有效范圍），同時不產生過敏反應及對華法林抵抗。雖然大劑量維生素K1（10 mg）有效，但是它可能過度降低INR并引起華法林抵抗達1周以上，且靜脈注射可能產生過敏反應。維生素K1口服給藥效果可靠，在安全性和有效性方面優于腸道外給藥。在1項接受華法林治療的62例患者的前瞻性研究中，INR值在4～10，停用華法林并口服維生素K1片1 mg，24 h后95%的患者INR降低，85%的患者INR小于4，35%的患者INR小于1.9，無1例表現出再用華法林時的抵抗[1]。試驗證明當INR在4～10，口服維生素K11.0～2.5mg已經足夠。靜脈使用維生素K1（10 mg）注射液主要用于嚴重的出血或華法林過量（INR＞20）而需要快速逆轉抗凝。因此，該患者不需要靜脈使用維生素K1（10 mg）注射液，只需口服維生素 K1片 1.0～2.5 mg，24 h內復查INR，再做處理。

2.3 該患者經使用維生素 K1注射液拮抗華法林后，INR降到目標治療范圍以下，華法林治療方案是否合適

患者11月20日靜脈使用維生素K1注射液10 mg拮抗1次，停華法林3 d后，11月23日測得INR為1.41。醫生給予華法林3 mg/d。臨床藥師考慮到雖然胺碘酮片已從3次/d減為2次/d，但華法林片仍需以較小的劑量開始。為防止INR再次超過目標范圍，建議減少劑量，醫生采納，調整為1.5 mg/d，3mg/隔日，用藥4 d后于11月27日測得INR在2.51。雖然患者11月29日停用胺碘酮，臨床藥師考慮到胺碘酮和華法林相互作用持續至停藥后數周或數月[5-7]，故建議調整華法林片為1.5 mg/d，醫生采納。患者于11月29日出院，臨床藥師囑咐患者出院第1周應監測3次，如果INR值持續穩定，可減少為每周監測1次，直到第4周。以后可每4周查1次INR。同時囑咐患者平時飲食要規律，注意葷素搭配，不要酗酒，并教會患者出血并發癥的自我觀察方法。

3 小結

華法林作為口服抗凝藥物，廣泛應用于人工心臟瓣膜、房顫、動靜脈栓塞和不穩定型心絞痛患者[11]。華法林的理想治療效果主要取決于是否將INR值維持在治療窗內。由于華法林抗凝作用受到藥物、食物以及個體差異等多種因素的影響，所以常會出現抗凝不足或者出血傾向。這需要在使用華法林過程中了解這些因素，做到及時預防和監測。該患者初次使用胺碘酮，10 d后，INR從1.96升至7.81。胺碘酮和華法林合用時應減少華法林劑量，具體劑量調整的相關文獻較少，有報道[12]靜脈滴注胺碘酮后，華法林的劑量應減少1/3～1/2。由于個體差異的存在，合并用藥時應結合各種情況具體分析，不能忽略胺碘酮副作用對患者飲食的影響，綜合各種因素，及時調整劑量，注意監測，避免INR較大波動。因此臨床藥師應重點關注華法林使用患者的監護和教育，關注藥品不良反應的發生。

INR和出血的危險性密切相關。當INR大于4時，出血危險性增加，當INR大于5時，出血危險性明顯增加。但是即使INR值過度延長，出血的絕對危險仍然很低。由于沒有臨床試驗比較降低INR 3種方法的效果，選擇哪種方法很大程度上依賴于臨床判斷。故有必要了解INR升高程度與出血危險的相關性、患者是否有出血和引起出血的危險因素、是否需要急診手術或拔牙、維生素K1給藥方式、劑量對華法林和INR的影響等因素。

ACCP華法林使用指南[10]指出：對于換瓣手術（金屬瓣膜）患者，建議 INR控制在 2.5～3.5。不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態，甚至導致血栓合并癥。用藥前第3天也必須測定INR。另外給予大劑量的維生素Kl后重新應用華法林，應同時給予低分子肝素直至維生素K1的作用被反轉且患者恢復華法林敏感性，INR降到目標范圍。該患者INR下降到正常后，華法林應以小劑量開始，并注意胺碘酮停藥后仍與華法林存在長期相互作用，需密切監測INR，直到INR穩定。在此，臨床藥師做好患者出院教育，非常重要。

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