參芪扶正注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)

喻錦揚(yáng) 鄧劍雄 馬光瑜袁志明朱飛躍藍(lán)韻華

（1廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，廣東 廣州 510080；2廣東省食品藥品監(jiān)督管理局；3廣東省藥理學(xué)會(huì)）

參芪扶正注射液是原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局1998年成立后批準(zhǔn)的首個(gè)純中藥澄明大輸液。以黨參、黃芪為原料，臨床上多用于治療心臟疾病，如冠心病、心絞痛、肺心病、心力衰竭等以及用于輔助腫瘤治療。

自1999年上市以來，有關(guān)參芪扶正注射液安全性的文獻(xiàn)報(bào)道顯示，參芪扶正注射液引起的不良反應(yīng)（ADR）以過敏反應(yīng)為主，也有引起呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重ADR的個(gè)例報(bào)道，其臨床表現(xiàn)為：喉頭水腫導(dǎo)致呼吸困難、胸悶、心悸等。ADR發(fā)生時(shí)間在用藥1 m in到7 d當(dāng)中，90%以上發(fā)生于用藥后30m in。經(jīng)停藥、治療均治愈或好轉(zhuǎn)[1-9]。但對(duì)參芪扶正注射液尚未開展系統(tǒng)的前瞻性研究，如ADR的發(fā)生率、人群特征、影響因素等情況目前尚無相關(guān)報(bào)道。為了更廣泛、更系統(tǒng)地研究其安全性，我中心通過大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，開展參芪扶正注射液臨床使用的安全性再評(píng)價(jià)研究。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 全國(guó)11個(gè)省市的36家醫(yī)院，于2007年 9月 -2011年 1月使用參芪扶正注射液的住院患者。

1.2 調(diào)查方法 采用嵌入式病例對(duì)照研究的流行病學(xué)調(diào)查方法，對(duì)參芪扶正注射液的臨床使用情況做真實(shí)記錄。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

1.3.1 調(diào)查工具 根據(jù)研究目的，結(jié)合文獻(xiàn)分析與專家意見制定《麗珠利民參芪扶正注射液上市后再評(píng)價(jià)篩選卡》、《麗珠利民參芪扶正注射液上市后再評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)表》

1.3.2 相關(guān)項(xiàng)目 ①患者基本情況：人口學(xué)資料、既往史、個(gè)人史、家族史；②參芪扶正注射液使用情況：用藥時(shí)間、劑量、靜脈滴注速度、配伍用藥、用藥途徑等；③使用參芪扶正注射液期間的合并用藥情況；④治療前/中/后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、生化功能、凝血功能、心電圖等；⑤ADR/不良事件（ADE）發(fā)生情況：如開始時(shí)間、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和相應(yīng)處理及對(duì)原患疾病的影響等。

1.3.3 ADR/ADE判定標(biāo)準(zhǔn) 采用由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)見表1。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS13.0和SAS8.0軟件，采用描述性分析，如對(duì)年齡等計(jì)量資料描述其均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)、四分位數(shù)間距及最小值、最大值；對(duì)分類指標(biāo)如性別、藥物過敏史、有無ADR發(fā)生等描述其各類的例數(shù)及構(gòu)成比。

按Poisson分布估計(jì)參芪扶正注射液ADR發(fā)生率的95%CI；參芪扶正注射液在全國(guó)使用時(shí)ADR發(fā)生率評(píng)價(jià)是根據(jù) ADR發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，見表2。

1.5 項(xiàng)目質(zhì)量控制

1.5.1 研究前的培訓(xùn) 由項(xiàng)目實(shí)施單位工作人員對(duì)研究人員進(jìn)行統(tǒng)一研究培訓(xùn)；研究人員由各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員組成。

表1 判定藥品與ADR的關(guān)聯(lián)性

表2 參芪扶正注射液ADR發(fā)生率

1.5.2 核查和驗(yàn)收 為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，實(shí)行三級(jí)質(zhì)量控制體系：①研究人員（自查）；②醫(yī)院項(xiàng)目負(fù)責(zé)人；③省中心對(duì)調(diào)研表的內(nèi)容進(jìn)行全面檢查，并對(duì)抽查結(jié)果加以記錄，最后由省中心驗(yàn)收（他核）。自核由調(diào)查員完成，及時(shí)更正和補(bǔ)填。他核由省中心工作人員按照篩選卡至少5%的比例去醫(yī)院現(xiàn)場(chǎng)核查病歷。

1.5.3 數(shù)據(jù)實(shí)行雙份錄入 數(shù)據(jù)錄入員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)并制定數(shù)據(jù)錄入規(guī)則；由數(shù)據(jù)管理人員對(duì)雙份錄入的數(shù)據(jù)（2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)）利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行同步錄入一致性核查和邏輯檢錯(cuò)，并進(jìn)行不定期、隨機(jī)抽查，對(duì)錯(cuò)誤和不一致的地方，根據(jù)調(diào)查表及時(shí)更正，以控制數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.5.4 人工復(fù)核 數(shù)據(jù)庫(kù)經(jīng)計(jì)算機(jī)核查、更正后，隨機(jī)抽取樣本大小的2.5%調(diào)查表，對(duì)其中所有字段與數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行人工核對(duì)。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

本次研究在全國(guó)11省共36家醫(yī)院開展，在監(jiān)測(cè)期內(nèi)（2007年9月-2011年1月）共收集20 601例病例，現(xiàn)場(chǎng)核查1 200例，核查比例7%，核查合格率100%。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)人工復(fù)核合格率100%。

其中有效病例20 100例，有效率97.57%。納入統(tǒng)計(jì)的有26家醫(yī)院，分布在廣東、黑龍江、北京等省市，見表3。

表3 參芪扶正注射液安全性再評(píng)價(jià)項(xiàng)目省份、直轄市分布

2.2 患者基本情況 20 100例使用參芪扶正注射液的患者中，男女比例為51.55∶48.45（10 361/9 739），平均年齡（55.99±14.91）歲，最小1歲，最大101歲；主要年齡段在50～70歲，占48.69%。患者所在科室以腫瘤科為主，占18.29%，所在醫(yī)院科室前10位，見表4。

表4 參芪扶正注射液使用人群所在科室前10位

20 100例患者中有 18 483例詳細(xì)記錄了原患疾病、過敏史、過敏性疾病史、家族藥物過敏史等。原患疾病以腫瘤為主，共12 641例，占68.39%，其次是消化系統(tǒng)疾病（6.46%）和循環(huán)系統(tǒng)疾病（5.96%），原患疾病前10位，見表5。

表5 參芪扶正注射液使用人群原患疾病前10位

18 483例中的884例（4.78%）有過敏史，過敏藥物主要是抗微生物藥779例（70.50%），其中有359例對(duì)青霉素過敏，占有過敏史患者的40.61%。5例有過敏性疾病史，3例有家族藥物過敏史，見表6。

表6 參芪扶正注射液使用人群過敏藥物/食物情況

2.3 參芪扶正注射液使用情況

20 100例中有詳細(xì)用藥記錄的有18 475例，平均用藥7.70 d（中位數(shù)為 6 d），最短用藥 1 d，最長(zhǎng)用藥92 d（原患疾病為肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移）。平均每人累計(jì)用藥量1 934.37 m L（中位數(shù)1 500m L），最多累計(jì)用藥23 000m L，見表7。

表7 參芪扶正注射液使用者用藥情況

給藥途徑均為靜脈滴注；用藥頻率方面，1次/d的共18 335例（99.80%），2次/d的共36例；單次用藥量為250 m L的共17 311例（99.40%），單次用藥200m L的共1例，單次用藥500m L的共104例沒有發(fā)現(xiàn)與化療藥物混用。

2.4 合并用藥情況

合并用藥以腫瘤用藥、消化系統(tǒng)藥、抗微生物藥等為主，見表8。

表8 參芪扶正注射液合并用藥分析

合并的主要藥品有：奧美拉唑、泮托拉唑鈉、谷胱甘肽等，見表9。

表9 主要合并藥品前10位

2.5 ADR/ADE整體情況

20 100例共發(fā)生ADR/ADE 37例，發(fā)生率為1.84‰，按 Poisson分布估計(jì)參芪扶正注射液ADR/ADE發(fā)生率的95%CI為（1.30‰，2.54‰），評(píng)價(jià)參芪扶正注射液在全國(guó)使用時(shí)ADR/ADE發(fā)生率為“偶見”。

2.6 ADR/ADE詳細(xì)情況分析

2.6.1 ADR/ADE以皮膚及其附件損害和局部損害為主，主要臨床表現(xiàn)有皮疹和注射部位疼痛，見表10。

表10 參芪扶正注射液ADR/ADE表現(xiàn)

2.6.2 出現(xiàn) ADR/ADE的時(shí)間主要為用藥后 1 d內(nèi)，見表11。

表11 參芪扶正注射液出現(xiàn)ADR/ADE的時(shí)間

2.6.3 對(duì)37例ADR/ADE進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，“肯定有關(guān)”4例（ADR/ADE表現(xiàn)分別為頭痛；心悸、胸悶；靜脈炎、注射部位疼痛；寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐），“很可能有關(guān)”17例，“可能有關(guān)”16例。ADR/ADE狀態(tài)均為“一般”。ADR/ADE輕度 27例，中度10例。

2.6.4 對(duì)出現(xiàn)了ADR/ADE病例的處理措施以停藥和對(duì)癥處理為主（72.97%），其次是減慢滴速（16.22%），2例未做任何處理。ADR/ADE的轉(zhuǎn)歸均為好轉(zhuǎn)（15例）或痊愈（22例），其中24例在1 d內(nèi)轉(zhuǎn)歸，10例第2 d轉(zhuǎn)歸，余3例第3 d或以上轉(zhuǎn)歸，最長(zhǎng)轉(zhuǎn)歸時(shí)間為出現(xiàn)ADR/ADE后第11 d。

2.6.5 37例 ADR/ADE中，36例對(duì)原患疾病無明顯不良影響，1例使原患疾病病情加重（患者入院診斷為格林巴利綜合征，出院診斷為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、混合性高血脂癥、泌尿系統(tǒng)感染），ADR/ADE表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛及腹痛，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能有關(guān)”。

3 討論

3.1 ADR/ADE發(fā)生情況

本研究發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液所致ADR/ADE以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現(xiàn)有皮疹和注射部位疼痛。發(fā)生時(shí)間主要在當(dāng)次用藥后1 d內(nèi)，轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)。研究結(jié)果與文獻(xiàn)記載大體相似[1-9]，主要為過敏相關(guān)的 ADR/ADE，大多數(shù)病例經(jīng)停止靜脈輸入該注射液、給予吸氧、激素、抗過敏等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。本研究尚未發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液的嚴(yán)重ADR/ADE，可能與選擇的樣本醫(yī)院和樣本量有關(guān)，因?yàn)樗x取的醫(yī)院都是二級(jí)或以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院病人，且主要集中在三級(jí)醫(yī)院，醫(yī)生護(hù)士的綜合水平較高，能及時(shí)對(duì)ADR/ADE作出處理；其次對(duì)于罕見的嚴(yán)重反應(yīng)，2萬余例的樣本量仍顯不足，難以耦合到嚴(yán)重ADR。

3.2 對(duì)我國(guó)上市藥品后再評(píng)價(jià)工作的探索與思考

近年來由于中藥注射劑臨床后使用出現(xiàn)的幾起安全性事件，如2006年“魚腥草事件”引起了政府、企業(yè)、醫(yī)生、患者以及社會(huì)其他人員的空前關(guān)注，人們對(duì)中藥注射劑安全性等方面提出了質(zhì)疑。2006年6月28日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知（征求意見稿）》，擬對(duì)中藥注射劑的注冊(cè)加強(qiáng)管理，并對(duì)已上市的品種進(jìn)一步完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，開展再評(píng)價(jià)工作。2009年1月13日，為進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性，下發(fā)了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知（國(guó)食藥監(jiān)辦〔2009〕28號(hào)）》，隨文下發(fā)了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》。2009年7月16日，下發(fā)了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知（國(guó)食藥監(jiān)辦〔2009〕359號(hào)）》，隨文下發(fā)了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》、《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》、《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)資料報(bào)送要求》。為我國(guó)完善藥品上市后再評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)體系，建立藥品上市后再評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，特別是中藥注射劑上市后安全性再評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。

本文是我國(guó)首個(gè)完成2萬余例以上的大樣本量再評(píng)價(jià)研究，探索藥品上市后再評(píng)價(jià)的模式和方法，對(duì)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)起到了很好的推動(dòng)作用。

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