阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腎功能早期損害

謝祥妹 黃志

根據中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組的定義，OSAHS是指：夜間7 h的睡眠過程中呼吸暫停和低通氣反復發作在30次以上，或呼吸暫停指數（AHI，即平均每小時睡眠中呼吸暫停次數加低通氣次數）≥5次/h。隨著病程的進展，OSAHS可影響全身各臟器功能，是多種全身疾病的獨立危險因素，腎臟常易被累及。早期腎功能損害由于起病隱匿容易被人忽略，本研究就OSAHS患者早期腎功能損害監測指標方面進行綜述。

1 OSAHS與腎損害

OSAHS患者由于長期在睡眠中反復發生低氧、高碳酸血癥，易引起腎功能損害。OSAHS腎損害主要表現為蛋白尿[1]，夜間尿量[2]、尿鈉排泄率增加[3]。國內外對OSAHS引起腎損害的作用機制尚存在爭議，Sim等[4]報道OSAHS通過血流動力學的改變而引起腎損害。萬歡英等[5]研究報道OSAHS對腎臟功能的影響涉及濾過功能、重吸收功能和分泌功能等多方面。

OSAHS是引起長期慢性間歇性缺氧最常見的疾病。Mavanur等[6]報道，間歇性缺氧通過刺激交感神經系統、內皮功能紊亂、氧化應激及炎癥反應引起腎損害。鐘旭等[7]研究報道，OSAHS夜間發生的間歇性缺氧刺激交感神經使其興奮性增高，進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統產生強大的縮血管作用，其收縮腎出球小動脈的作用強于入球小動脈，繼而引起缺血性腎損害和蛋白尿；反復低氧血癥，高碳酸血癥，可相繼引起肺動脈高壓，右心房壓力升高，中心靜脈壓升高，腎靜脈壓力升高，腎小球毛細血管靜脈壓升高，從而使腎小球基底膜的晶體結構發生可逆性改變，產生蛋白尿。

2 OSAHS早期腎損害監測指標及其意義

由于OSAHS早期腎損害發病的隱匿性及腎臟常規監測指標的特異性較差，很多患者不能及時發現早期腎損害，而發展為腎病終末期，使患者的生活質量及壽命受到嚴重的影響[8]。Pontremoli等[9]曾研究報道，OSA患者出現尿微量蛋白和腎常規指標（如肌酐、尿素氮等）異常時，已經是腎功能損害的中晚期，50%的患者可能發展成腎病終末期。隨著生活質量提高，OASHS腎損害引起越來越多人的關注。近幾年就其早期監測指標也愈受到人們的關注。

2.1 胱抑素C（Cys-C）Cys-C是一種低分子堿性非糖蛋白質，是“看家基因”在所有有核細胞上表達的產物[10]。血清中的Cys-C幾乎完全由腎小球濾過，在近曲小管完全由腎小管細胞重吸和降解，不被腎小管分泌。因此，血中Cys-C濃度可敏感的反映腎小球濾過率的情況，是“理想的”內源性標志物[11]。腎臟是清除血中Cys-C的唯一臟器，其濃度幾乎安全由腎小球濾過率決定，不受身高、年齡、性別、身體構成等影響[12]。OSAHS患者由于夜間反復發生低氧血癥，產生大量氧自由基，從而發生氧化應激反應而引起腎小球上皮細胞足突融合，因腎小球基底膜結構發生改變而影響腎小球濾過率[13]，引起血清Cysc-C水平異常。余勤等[14]研究發現OSAHS組血清Cys-C的水平顯著高于正常對照組，同時OSAHS重度組血清Cys-C水平顯著高于輕、中度組。Zhang等[15]測定98例患者（對照組23例、中度OSAHS患者15例，重度組36例）血清Cys-C水平，結果重度組患者血清Cys-C濃度明顯高于對照組（P<0.05），而且發現血清Cys-C濃度與AHI、低氧指數呈正相關（r=0.319、0.279；P=0.001、0.005），與GFR呈負相關（r=-0.241，P=0.017）。因此，推測血清Cys-C水平不僅能夠靈敏的發現OSAHS患者早期腎損害，而且有望成為反應OSAHS病情嚴重程度的指標之一。

2.2 尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）NAG是一種高分子量的溶酶體水解酶[16]，廣泛分布于全身各組織器官中，由于分子量較大，血液中的NAG不能經腎小球濾過[17]。尿NAG水平升高表達于早期腎臟損傷，是腎小管損傷的敏感指標[18]。正常情況下血清中的NAG不能通過腎小球濾過，尿中的NAG主要來自近曲小管上皮細胞，當OSAHS引起長期慢性缺氧，機體發生氧化應激反應產生大量自由基，破壞腎小管上皮細胞膜結構，使尿中NAG水平明顯升高[19]。余勤等[14]研究發現，OSAHS組尿NAG水平顯著高于對照組，OSAHS患者重度組尿NAG活性明顯高于輕中度組，并且發現尿NAG濃度與AHI呈正相關（r<0.51，P<0.001），與MSaO2和LSaO2均呈負相關（r分別為<-0.453和-0.501，P<0.05）。相關研究表明，OSAHS患者夜間反復間歇性缺氧可引起腎近曲小管上皮細胞損傷，使尿中發現大量NAG。

2.3 心房鈉尿肽（ANP）ANP是由心房肌細胞合成并釋放的肽類激素，其主要作用是使血管平滑肌舒張和促進腎臟排鈉、排水。ANP的分泌受物理因素、體液因素和神經因素的影響。高鹽攝入、細胞外液滲透壓升高，血容量增加，心房肌牽張，心率和血壓增高以及低氧血癥都可刺激ANP的釋放，而容量負荷和心房肌張力是其主要的因素。Krieger等[20-21]通過研究發現OSAHS患者血清中ANP水平增多，且其含量與呼吸紊亂指數（AHI）呈正相關。OSAHS患者夜尿增多等臨床表現經CPAP治療后較前改善，血清中ANP水平也較前下降。因此提出ANP釋放增加是OSAHS致腎功能改變的主要機制。國外研究資料表明，OSAHS患者由于胸腔負壓增高，靜脈回心血量增加，引起心房牽張，以及反復慢性低氧引起肺小血管收縮，肺動脈壓力升高，而右心室壓力負荷增加而引起血清中ANP水平升高[22]。而CPAP能夠有效地解除上呼吸道狹窄，糾正胸腔負壓增加引起的心房牽張；同時CPAP糾正了低氧血癥，避免肺小動脈收縮，從而減少了夜間ANP的分泌，使夜尿減少[20]。

2.4 尿微量白蛋白（MAU）MAU由肝臟合成，屬腎小球性尿蛋白，正常情況下不能通過腎小球濾過膜，尿中含量甚微，如在尿中發現較多的MAU，是腎小球早期損傷的重要標志。Varlami等[23]通過測定OSAHS患者晨尿中MAU的水平發現，OSAHS患者MAU水平明顯較對照組增多，同時發現重度組患者尿中MAU較輕中度組含量高。進而得出OSAHS患者夜間低氧、交感神經興奮可改變腎小球滲透性而引起其濾過障礙，是患者尿中MAU明顯偏高。陳文莉等[24]研究發現，OSAHS患者由于夜間反復發生呼吸暫停致低氧、高碳酸血癥，使交感神經張力增高、血液黏滯度增高致腎臟微小血栓及縮血管物質分泌增多等而引起腎臟缺血。腎小球基底膜結構發生可逆性改變，MAU自基底膜濾出，而使OSAHS患者尿中MAU明顯增多。

2.5 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）ox-LDL是沉積于血管壁上的低密度脂蛋白經氧化修飾形成的一種脂蛋白。OSAHS患者由于夜間反復發生低氧血癥，激活氧化應激反應產生大量自由基而使體內ox-LDL增多。Lee等[25]通過測定發現OSAHS患者血清ox-LDL水平增高，且與AHI呈正相關，重度組OSAHS患者血清ox-LDL水平高于輕中度組。國內外多項研究表明，ox-LDL通過活化Ras而促進Smad3的活化和靶基因TGF－β的過表達、細胞毒性作用使腎小球細胞外基質蓄積和足細胞增生而促進腎小球硬化的形成[24]。近幾年來國內外大量研究證明，OSAHS患者血清中ox-LDL的水平與心血管動脈粥樣硬化的形成密切相關，因此筆者推測是否可以通過測定OSAHS患者血清中ox-LDL的水平反應腎小球硬化的情況，從而對高度危險者應用抗氧化劑、他汀類等減緩疾病的病理過程、疾病轉歸，減少后遺癥的發生。

3 小結

國內外眾多資料證明，OSAHS可影響腎功能，掌握監測早期腎功能損害的相關指標利于早期發現OSAHS患者腎功能損害，提前預防、治療，還可逆轉早期腎功能損害，提高患者的生活質量。綜上所述，Cys-C、NAG、ANP、MAU、ox-LDL是監測OSAHS患者早期腎損害的敏感指標。

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