熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效評(píng)定

廖曉丹

(山西省汾陽醫(yī)院，山西 汾陽 032200)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一種原因不明的慢性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病，可能與自身免疫異常有關(guān)。該病起病隱襲，好發(fā)于中年女性，早期無特異性臨床癥狀，常被誤診為“慢性肝炎(病因不明型)”，其病理改變?yōu)楦蝺?nèi)進(jìn)行性小膽管破壞，伴匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍炎癥及纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致門脈高壓、肝硬化、甚至肝功能衰竭［1］，臨床表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、血清總膽紅素(TBIL)、r－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶升高(ALP)等升高，實(shí)驗(yàn)室檢查有特征性高滴度抗核抗體(ANA)。目前常規(guī)保肝治療療效欠滿意。山西省汾陽醫(yī)院應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽對(duì)60例PBC患者進(jìn)行治療，療效良好，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

收集2010年1月～2013年6月山西省汾陽醫(yī)院住院患者60例，其中14例經(jīng)肝穿刺活檢病理檢查證實(shí)為PBC，46例抗核抗體(ANA)陽性，實(shí)驗(yàn)室檢查除外病毒性肝病。所有入選病例均符合2000年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)(AASLD)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:具備以下第1和第2項(xiàng)，并符合第3、4項(xiàng)其中一項(xiàng):a)排除病毒性、藥物、酒精、脂肪、代謝病、膽道腫瘤、先天性等其他原因引起的肝功損害;b)異常生化指標(biāo):如r－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)升高、免疫球蛋白 IgM升高;c)抗線粒體抗體(AMA)陽性;d)肝活檢等組織學(xué)符合PBC改變。

1．2 分組

將入選病例隨機(jī)分組:試驗(yàn)組34例，男6例，女28例，年齡17～57歲，平均38．3±12．8歲;對(duì)照組26例，男3例，女23例，年齡18～60歲，平均37．7±12．5歲。兩組患者在性別、年齡、肝功能指標(biāo)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，具有可比性。

1．3 方法

試驗(yàn)組給予熊去氧膽酸(優(yōu)思弗，德國(guó)福克大藥廠)口服，每次250 mg，每日3次，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽1．2g/d，入5%葡萄糖注射液中靜點(diǎn)，每日1次，總療程為4周;對(duì)照組僅給予還原型谷胱甘肽1．2g/d，入5%葡萄糖注射液中靜點(diǎn)，每日1次，療程相同。

1．4 觀察指標(biāo)

1．4．1 觀察治療前后的臨床癥狀體征改變 顯效:黃疸、皮膚瘙癢、乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀消失，血清膽紅素水平恢復(fù)正常;有效:黃疸、皮膚瘙癢乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清膽紅素水平下降50%以上;無效:黃疸、皮膚瘙癢乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀無明顯緩解，血清膽紅素水平下降不明顯或不達(dá)50%。

1．4．2 觀察治療前后的相關(guān)生化指標(biāo)的演變，生化指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、r－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)等。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS14．1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組臨床癥狀體征變化的比較

試驗(yàn)組較對(duì)照組患者治療前后在黃疸、皮膚瘙癢、乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀及血清膽紅素水平下降等方面均有明顯好轉(zhuǎn)，兩組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4．739，P ＜0．05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比 例

2．2 兩組治療前后生化指標(biāo)的變化

兩組患者治療后 ALT、AST、ALP、r-GGT、TBIL 水平下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P＜0．05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)對(duì)比

2．3 安全性比較

兩組患者在治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

原發(fā)性膽汁性肝硬化是慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病，有文獻(xiàn)報(bào)道男女患病比例為1∶11［3，4］，絕大多數(shù)為中年女性，隱襲起病，早期無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為肝功異常、乏力、納差、精神食欲欠佳、上腹部不適等，無特異性，常被誤診為慢性肝炎(病因不明型)，早期診斷難度較大。對(duì)于凡有肝功異常伴有r-GGT、AKP升高的患者除外病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝等常見肝損害原因，尤其對(duì)于中年婦女，尤應(yīng)高度懷疑自身免疫性肝炎，AMA-M2及肝活檢有利于明確診斷。確診患者常于病后5～15年死亡［5］。PBC的治療關(guān)鍵是抑制異常的免疫反應(yīng)，減輕淤積膽汁的毒性作用。

目前已經(jīng)有多種藥物試驗(yàn)用于PBC治療，但熊去氧膽酸是首選藥物。2009年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)和歐洲肝臟病學(xué)會(huì)診療指南也推薦應(yīng)用熊去氧膽酸治療PBC［6］。熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸的7-β表異構(gòu)體，口服后在肝內(nèi)有效吸收，主要與甘氨酸結(jié)合，隨膽色素代謝的肝腸循環(huán)分泌入膽汁。其藥物作用包括拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泄，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥的氧化作用及免疫調(diào)節(jié)作用等。熊去氧膽酸治療PBC的推薦劑量為13～15 mg/(kg·d－1)，分2～3次口服。單獨(dú)使用熊去氧膽酸不能取得完全生化反應(yīng)應(yīng)答時(shí)，需要繼續(xù)選擇其他療法。

還原型谷胱甘肽(GSH)是人類細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(－SH)，廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)，對(duì)維持細(xì)胞生物功能有重要作用。它是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝。它能激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程;它可通過巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，可以轉(zhuǎn)化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄。通過轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙氨基反應(yīng)，GSH還能保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素(A、D、E、K)，同時(shí)參與多種外源性、內(nèi)源性有毒物質(zhì)結(jié)合生成減毒物質(zhì)［7］。本研究中熊去氧膽酸與還原型谷胱甘肽兩者聯(lián)用，與單用還原型谷胱甘肽比較，患者臨床癥狀如黃疸、皮膚瘙癢乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀及血清膽紅素水平下降等有效性方面均有明顯好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)如AST、ALT、ALP、GGT、TBIL等指標(biāo)均有明顯好轉(zhuǎn)。兩者聯(lián)合使用，通過抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞分泌、減少肝細(xì)胞破壞，還能促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，從而達(dá)到延緩病情進(jìn)展的目的。

熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，療效確切，安全可靠，值得臨床推廣。

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