TGF-β1、MDM2在宮頸癌的表達及意義

卿 松李曉紅

1 新疆醫科大學第一附屬醫院病理科，新疆 烏魯木齊 830054；2 新疆醫科大學第一附屬醫院婦科，新疆 烏魯木齊 830054

TGF-β1、MDM2在宮頸癌的表達及意義

卿 松1李曉紅2

1 新疆醫科大學第一附屬醫院病理科，新疆 烏魯木齊 830054；2 新疆醫科大學第一附屬醫院婦科，新疆 烏魯木齊 830054

目的觀察宮頸癌中TGF-β1及MDM2的表達情況，研究其在宮頸癌發生發展中的作用。方法在宮頸癌組（52例）及對照組（13例）內行免疫組化檢測，觀察TGF-β1及MDM2的陽性表達情況。結果TGF-β1、MDM2在對照組及宮頸癌組內的表達差異均具有統計學意義，而在各組宮頸癌間，僅原位癌組和中低分化癌組表達差異有意義。并且發現TGF-β1、MDM2在宮頸癌中的表達具有正相關。結論在宮頸癌發生發展中，TGF-β1、MDM2起促進作用。

TGF-β1；MDM2宮頸癌；免疫組化

據統計，每年女性惡性腫瘤死亡率中宮頸癌居第2位。而宮頸癌的發生又與多種因素緊密相關，如種族、環境、生活習慣等，分子學方面包括原癌及抑癌基因的激活和失活等［1］。轉化生長因子β1（transfoming growth factor bita1， TGF-β1）是一種特殊的細胞因子，具有多種功能，其在腫瘤的發生及發展中起著特殊的作用。MDM2（mtlrille double minute 2，鼠雙微體2）是近年來發現的原癌基因，它主要通過p53的負調控作用，使其在腫瘤細胞內異常高表達，導致p53喪失生物學活性[2]。在本組試驗中，行免疫組織化學方法檢測并觀察TGF-β1及MDM2在宮頸癌中的表達，研究其在宮頸癌發病機制中的特定的作用。

1 一般材料

1.1 標本來源及臨床資料

收集新疆醫科大學第一附屬醫院病理科2008～2013年宮頸癌患者的石蠟標本和相應的臨床資料，共52例，患者年齡從33歲到68歲，中位年齡44歲。52例宮頸癌中非浸潤性癌（原位癌）8例，浸潤型癌44例，高分化及中低分化各22例，并選用13例慢性宮頸炎患者的石蠟標本作為對照組。

1.2 試劑、方法及判讀

TGF-β1和MDM2的一抗及二抗均購自購自DAKO公司。實驗采用EnVision兩步法，對TGF-β1和MDM2等抗體進行標記，操作中緩沖液用PBS，防脫片處理，抗原修復采用微波修復。TGF-β1陽性表達部位在細胞漿，表現為棕黃色，不均勻顆粒狀。MDM2的陽性表達部位是細胞核或細胞漿或2者共同表達，也表現為棕黃色、不均勻顆粒狀。

1.5 統計學處理

實驗數據采用SPSS 18.0中的卡方檢驗，相關性分析采用McNemar檢驗。

2 結果

2.1 TGF-β1 在各組內的表達情況，見表1。

如表1所示，TGF-β1在對照組及腫瘤組內均有表達，其陽性表達率呈上升趨勢，但在宮頸癌各組內陽性表達的程度并與不一致，在中低分化組表達最高，其在對照組和宮頸癌組中的表達差異明顯，具有統計學意義，而在宮頸癌組間，僅原位癌組與中低分化組差異有統計學意義。

表1 TGF-β1在對照組及宮頸癌組中的表達

2.2 MDM2在各組中的表達情況，見表2。

表2提示MDM2的表達存在不連續性，對照組和原位癌組中均未表達，其僅在浸潤性癌中表達，對照組和宮頸癌組的表達差異有統計學意義，而在腫瘤組內部，非浸潤性癌與浸潤型癌差異有統計學意義（原位癌與中低分化癌），而浸潤型癌間（高分化與中低分化癌）差異無統計學意義。

2.3 在宮頸癌中TGF-β1和MDM2的共同表達情況及相關性分析，見表3。

從表3可知，52例宮頸癌中，有6例同時表達了TGF-β1、MDM2，而17例均不表達，相關性分析提示在宮頸癌中這2個指標相互影響，存在正相關。

3 討論

TGF-β1的分子結構為多肽鏈，2條多肽鏈通過二硫鍵連接而成，它具有多種調節功能，可調節細胞生長和分化、并且可以促進血管的形成、同時還能誘導細胞凋亡、協同細胞外基質重建、影響間質細胞的產生及機體抗腫瘤免疫等［3］。若TGF-β1過度表達，會造成細胞TGF信號轉導通路紊亂，從而導致蛋白的不正常表達，誘發腫瘤。相關研究提示TGF-β1的高表達與宮頸癌的發生有直接相關性，并且可以促進腫瘤間質細胞的纖維化，同時協助腫瘤浸潤［4］。本實驗中TGF-β1在對照組有表達，但僅有1例，在宮頸癌組中有28例表達，在非浸潤性癌（原位癌）中有2例，而在浸潤性癌中有26例，強烈提示TGF-β1的表達與腫瘤病理分級密切相關，即腫瘤的分化程度越低、惡性程度越高其陽性表達率也越高。對這種結果的解釋，目前相關研究提示可能跟腫瘤細胞表面的TGF-β受體有關，主要是受體的表達缺失或功能的喪失，由于不能有效識別抗體，導致細胞信號傳導通路阻滯，造成病變細胞的異常增生，呈現失控性生長，而在病變細胞周圍的正常細胞，由于信號傳導通路正常，受TGF-β的生長抑制作用，呈現有序性生長，從而使病變細胞獲得了更多的生長優勢，最終誘發腫瘤的形成，并隨著腫瘤的進展而進一步演進。

在胚胎發育及正常人體內，MDM2嚴格控制著腫瘤抑制因子p53的活性，而MDM2在癌中的高表達，代表p53抑制腫瘤生長能力的下降。MDM2蛋白二聚體與p53結合，從而形成了蛋白復合物p53-mdm2，而p53-mdm2蛋白復合物能夠抑制p53活性，致腫瘤發生［5］。本實驗結果表明MDM2的表達存在明顯的階段性，即在正常宮頸和腫瘤早期階段（原位癌）均不表達，但在腫瘤發展為浸潤型癌時呈高表達，說明MDM2的表達同腫瘤病理分級呈也成正相關，并提示MDM2在腫瘤發生的早期階段，MDM2本身不直接參與而是通過改變信號通路誘導及促進腫瘤的發生，但隨著腫瘤的進展，其直接參與腫瘤的發展進程。

本組研究顯示TGF-β1和MDM2的陽性表達率在宮頸癌中均呈逐漸增高的趨勢，提示在腫瘤的發生、發展中兩者可能有相互促進的作用，存在一定的正相關性，故聯合檢測TGF-β1、MDM2的表達，對宮頸癌的早期診斷及臨床對預后的判斷有一定的幫助作用。

表2 MDM2在對照組及宮頸癌中的表達

表3 TGF-β1和MDM2在宮頸癌中共同表達及相關性分析

參考文獻

［1］Seo MJ，Bae SM，Kim YW，et al．New approaches to pathogenic gene function discovery with human squamous cell cervical carcinoma by gene ontology［J］．Gynecol Oncol，2005，96（3）：621-629．

［2］Michael D，Oren M ．The p53-Mdm2 module and the ubiquitin system［J］．Semin Cancer Biol，2003，13（1）：49-58

［3］宋利，孟斐．Smad4蛋白及TGF-β1在子宮頸癌組織中的表達及意義［J］．中國實用醫藥，2012，7（10）：148-149

［4］章麗霞，劉鈞，黃一凡，等．TGF-β1和ERK2蛋白在宮頸癌中的表達和意義［J］．西部醫學，2011，23（5）：828-831

［5］Dolezelova P，Cetkovska K，Vousden KH，et al．Mutational analysis of Mdm2 C-terminal tail suggests an evolutionarily conserved role of its length in Mdm2 activity toward p53 and indicates structural differences between Mdm2 homodimers and Mdm2/MdmX heterodimers［J］．Cell Cycle，2012，11（5）：953-962

R737．33

B

1674-9316（2014）15-0032-03

10．3969/J．ISSN．1674-9316．2014．15．020