動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的對(duì)比研究

曹紅元，石倩千，陳東萬(wàn)，易 旭，李惠允，楊 珩，李 瑋，嚴(yán)家川，張 猛，周華東

隨著中國(guó)老齡化進(jìn)程的加快，中國(guó)疾病譜已經(jīng)發(fā)生了重大改變，急性缺血性卒中已經(jīng)成為我國(guó)最主要的致殘及死亡原因，為患者帶來(lái)巨大痛苦的同時(shí)，也給家庭及整個(gè)社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)［1］。急性缺血性腦卒中發(fā)生后如果不能在時(shí)間窗內(nèi)對(duì)缺血腦組織給予有效的血流灌注，則腦組織的損傷將不可逆轉(zhuǎn)，后期藥物治療以及康復(fù)理療效果有限，因此，腦梗死后如何快速打通血管，挽救盡可能多的因缺血瀕臨死亡的腦組織，是提高患者生活質(zhì)量及生存率的關(guān)鍵所在［2］。1996年，在大量臨床試驗(yàn)的的基礎(chǔ)上，美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療，標(biāo)志著第一個(gè)有科學(xué)依據(jù)的再灌注療法的誕生，也是目前為止，唯一得到國(guó)際認(rèn)可的溶栓療法，但是窄時(shí)間窗(4．5 h)以及對(duì)美國(guó)國(guó)立卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分＞10分的患者通常不能從靜脈溶栓中獲益［3］，這使其臨床應(yīng)用受到了極大的限制。動(dòng)脈溶栓可以擴(kuò)大時(shí)間窗至6 h，而且可以根據(jù)血管阻塞的部位等綜合情況采取包括單純微導(dǎo)管給藥、機(jī)械取栓、血管成形術(shù)及支架置入等多種方式，有效提高血管的再通率，減少血管再閉塞發(fā)生［4］。鑒于此，開(kāi)始有人開(kāi)展對(duì)動(dòng)靜脈聯(lián)合多種方式溶栓的臨床研究，并進(jìn)行小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，取得了部分成果，展示了動(dòng)靜脈聯(lián)合多種方式溶栓的良好應(yīng)用前景。但動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓尚缺乏大規(guī)模臨床應(yīng)用的開(kāi)展和研究，特別是前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。目前開(kāi)展該項(xiàng)目的系統(tǒng)應(yīng)用和前瞻性研究，一方面可以進(jìn)一步積累該方面的技術(shù)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，另一方面，可以為該領(lǐng)域的系統(tǒng)研究提供有用的、高質(zhì)量的前瞻性研究的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—2013年6月收住我院的符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死82例，按入院順序，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)承受能力及自愿原則，將動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓治療的31例設(shè)為動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組，采取靜脈溶栓治療的51例設(shè)為靜脈溶栓組。靜脈溶栓組男33 例，女18 例，年齡(67．0 ±8．1)歲，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組男20例，女11例，年齡(63．0±10．4)歲。入院時(shí)靜脈溶栓組NIHSS評(píng)分為11．5±7．9，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組為13．7±8．3，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組評(píng)分較靜脈溶栓組高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1．20，P=0．23)，靜脈溶栓組發(fā)病至接受溶栓時(shí)間為(259.0±37．9)min，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組為(271.0±42．7)min，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組發(fā)病至接受溶栓治療的時(shí)間較靜脈溶栓組長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1．33，P=0．19)，兩組間年齡、性別及腦卒中危險(xiǎn)因素高血壓病、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組急性缺血性腦卒中的一般資料比較［例(%)］

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①18歲≤年齡≤80歲;②入院頭顱CTA或者頭顱MR檢查明確為急性缺血性腦卒中的患者;③NIHSS得分≥8，或＜8分伴有癥狀波動(dòng)，進(jìn)展性卒中NIHSS得分≥4;④明確發(fā)病時(shí)間在6 h以?xún)?nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①溶栓治療前臨床癥狀已明顯改善;②全身活動(dòng)性出血，血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L;③顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈畸形，顱內(nèi)腫瘤及可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;④近6個(gè)月內(nèi)有腦出血及行顱內(nèi)、脊柱等外科手術(shù)者;⑤嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全;⑥糖尿病性出血性視網(wǎng)膜病變;⑦妊娠;⑧正在使用肝素等抗凝治療;⑨收縮壓＜100 mmHg，疑為血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制所致腦梗死，或收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg(經(jīng)降壓處理后);⑩惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者;○瑏瑡家屬或患者不同意進(jìn)行溶栓治療者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法:動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組:先按0．6 mg/kg體重計(jì)算靜脈 r-tPA(愛(ài)通立:Actilyse，德國(guó)Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn))用量，10%的量靜脈推注，余量在1 h內(nèi)靜脈滴入進(jìn)行靜脈溶栓;同時(shí)行全腦血管造影檢查，如果造影中發(fā)現(xiàn)明確的血管閉塞，則立即改用動(dòng)脈接觸溶栓在導(dǎo)絲導(dǎo)引下置入6F導(dǎo)引導(dǎo)管于目標(biāo)血管，再在微導(dǎo)絲導(dǎo)引下通過(guò)導(dǎo)引導(dǎo)管置入微導(dǎo)管于血栓栓塞部位，拔出微導(dǎo)絲，從微導(dǎo)管中將r-tPA 5～10 mg溶于20 ml生理鹽水內(nèi)，于20～30 min內(nèi)緩慢微泵注入，直至癥狀明顯改善，15 min后復(fù)查造影，若未達(dá)到血管再通要求，則追加 r-tPA 5～10 mg，r-tPA總用量不超過(guò)0．85 mg/kg，超過(guò)此劑量時(shí)，不管癥狀是否緩解均中止溶栓，必要時(shí)可輔以導(dǎo)絲或球囊將栓子搗碎、擠壓，以及Solitaire AB裝置取栓，若血管再通后存在＞70%的狹窄，則采用血管成形、支架植入防止血管再閉塞。溶栓過(guò)程中隨時(shí)觀察患者的呼吸、血壓、心率、心律、瞳孔、意識(shí)、語(yǔ)言、四肢活動(dòng)等情況，如患者配合能力差，在生命體征允許的情況下采用全身麻醉后進(jìn)行動(dòng)脈溶栓。術(shù)后即刻進(jìn)行造影觀察閉塞血管再通情況。溶栓后24 h予以腸溶阿司匹林100 mg/d，治療過(guò)程中如有出血，則停止使用。對(duì)照組:按0．6 mg/kg體重計(jì)算靜脈 r-tPA用量，先用10%靜脈推注，余量在1h內(nèi)滴入進(jìn)行靜脈溶栓，并進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)。術(shù)后2～3 d查腦CTA。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查:①治療前、治療后24 h及1周頭顱CT;②治療前、治療后1、3、7 d檢查凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)及大便隱血試驗(yàn);③治療前、治療后24 h、14 d血、尿常規(guī)，肝腎功能檢查。

1.4.3 臨床評(píng)估:①閉塞血管再通情況:TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分級(jí);②癥狀性顱內(nèi)出血率;③術(shù)后3個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分量表(menopause rating scale，mRS)評(píng)分:0～2分為神經(jīng)功能恢復(fù)良好即較好轉(zhuǎn)歸;3～5分為神經(jīng)功能恢復(fù)不良即不良轉(zhuǎn)歸;④術(shù)后3個(gè)月病死率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件分析，所有計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 閉塞血管再通情況 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組溶栓后TIMI血流分級(jí)達(dá)到Ⅱ～Ⅲ級(jí)的占64．5%(20/31)，高于靜脈溶栓組37．3%(19/51)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5．74，P=0．01)。

2.2 溶栓后早期臨床神經(jīng)功能改善情況 根據(jù)24 hNIHSS評(píng)分改善≥4分為標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組早期改善率為58．1%(18/31)，而靜脈溶栓組則只有33．3%(17/51)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組具有更高的早期改善率，且有顯著差異(χ2=4．82，P=0.03)。

2.3 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組和靜脈溶栓組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為16．1%(5/31)和 9．8%(5/51)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．72，P=0．40)。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸情況 隨訪(fǎng)術(shù)后3個(gè)月，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組和靜脈溶栓組較好轉(zhuǎn)歸率分別為61.3%(19/31)和37．3%(19/51)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組較好轉(zhuǎn)歸率明顯高于靜脈溶栓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4．48，P=0．03)。而術(shù)后 3 個(gè)月的病死率動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組為6．5%(2/31)，靜脈溶栓組為3.9%(2/51)，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓組雖高于靜脈溶栓組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．27，P=0．60)。

圖1 急性缺血性腦卒中患者行動(dòng)脈溶栓左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈造影結(jié)果

3 典型病例

男，49歲。主因突發(fā)右側(cè)肢體無(wú)力，嗜睡4 h入院，診斷為急性缺血性卒中。術(shù)前給予rt-PA靜脈溶栓，動(dòng)脈溶栓準(zhǔn)備完畢后即開(kāi)始動(dòng)脈溶栓。患者行左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈造影提示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段起始部閉塞，遠(yuǎn)端血管無(wú)顯影，見(jiàn)圖1A。將微導(dǎo)管抵近栓塞點(diǎn)進(jìn)行rt-PA溶栓，并使用微導(dǎo)絲反復(fù)小心搗碎血栓栓塞，后微導(dǎo)絲通過(guò)栓塞處，到達(dá)遠(yuǎn)端血管，見(jiàn)圖1B。沿微導(dǎo)絲將直徑約1．5 mm×8.0 mm球囊(Boston)送至栓塞處多次緩慢加壓擴(kuò)張(8 atm)，復(fù)查造影見(jiàn)栓塞處血管再通，遠(yuǎn)端血管顯影良好，見(jiàn)圖1C。術(shù)后2 h，患者意識(shí)逐漸清醒，右側(cè)肢體肌力由0級(jí)恢復(fù)到Ⅳ+級(jí)，2周后出院，出院時(shí)右側(cè)肢體肌力恢復(fù)到Ⅴ級(jí)，出院后堅(jiān)持口服阿司匹林(拜耳公司)100 mg/d，至今5年未發(fā)作短暫性腦缺血及再發(fā)缺血性卒中。

4 討論

缺血性腦卒中致死致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重家庭負(fù)擔(dān)，日益老齡化的社會(huì)狀況凸顯了該疾病對(duì)人類(lèi)健康的嚴(yán)重威脅［1，5-7］。除了加強(qiáng)對(duì)缺血性卒中的預(yù)防，對(duì)于卒中患者最有效的治療方法是早期溶栓，實(shí)現(xiàn)血管再通，恢復(fù)缺血區(qū)腦組織的血流灌注，目前公認(rèn)的最有效的方法就是在時(shí)間窗內(nèi)采用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療。rt-PA靜脈溶栓操作簡(jiǎn)單，其安全性以及有效性在ECASS(European Cooperative Acute Stroke Study)的系列試驗(yàn)中得到有效的證實(shí)［3］。1996年，美國(guó)FDA率先批準(zhǔn)了急性缺血性腦梗死使用rt-PA在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓的許可，開(kāi)啟了卒中溶栓的rt-PA時(shí)代。但是靜脈溶栓由于其時(shí)間窗狹窄，且對(duì)于NIHSS評(píng)分＞10分以及心源性栓塞血管再通率低，限制了靜脈溶栓的使用范圍［8］。

近年來(lái)，血管內(nèi)介入治療技術(shù)日臻完善，其安全性和有效性得到了諸多多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)，其后發(fā)展出動(dòng)脈溶栓治療。動(dòng)脈溶栓有一定創(chuàng)傷性，操作復(fù)雜，術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，但時(shí)間窗相對(duì)較寬，且由于近年不斷有機(jī)械開(kāi)通血管等新技術(shù)支撐，顯示了在血管再通率上的優(yōu)勢(shì)［9］。因此，鑒于靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓各自的優(yōu)劣勢(shì)，在理論上進(jìn)行動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓可以有效避免劣勢(shì)，發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，而使急性缺血性卒中的患者獲得更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。動(dòng)脈溶栓可分為區(qū)域性和超選擇性動(dòng)脈溶栓。區(qū)域性動(dòng)脈溶栓是將導(dǎo)管置于閉塞血管近端的動(dòng)脈主干，如頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈，通過(guò)導(dǎo)管注藥溶栓。由于閉塞血管近端血流緩慢或接近停滯，因此能夠抵達(dá)血栓處的藥物濃度較低，適合于顱頸大血管的急性閉塞，但對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈終末段、大腦中動(dòng)脈、基底動(dòng)脈及其分支血管的急性閉塞，沒(méi)有優(yōu)勢(shì)［10］。超選擇性動(dòng)脈溶栓則是將微導(dǎo)管頭端置入血栓內(nèi)或血栓近端，其優(yōu)于區(qū)域性動(dòng)脈溶栓之處主要為在溶栓之前可以先利用微導(dǎo)絲及微導(dǎo)管機(jī)械疏松，破碎血栓，從而有利于血栓的溶解，溶栓靶點(diǎn)處溶栓藥物濃度非常高，溶栓效果佳，可降低溶栓藥物總量，同時(shí)可配合機(jī)械溶栓治療［11］以及血管成形術(shù)等后續(xù)血管再通手段，達(dá)到血管再通以及穩(wěn)定缺血區(qū)血流供應(yīng)，改善患者預(yù)后，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究幾乎所有動(dòng)脈溶栓均采用超選擇動(dòng)脈溶栓，同時(shí)本項(xiàng)研究中，有4例采用了Solitaire AB裝置取栓［12-13］，3例進(jìn)行了血管成形以及血管內(nèi)支架置入防止血管的再閉塞(2例大腦中動(dòng)脈支架植入，1例頸內(nèi)動(dòng)脈支架植入)。

在動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓上，初步匯集的世界范圍內(nèi)的臨床研究結(jié)果提示其在治療效果上以及安全性上均展示了良好的應(yīng)用前景。國(guó)外在動(dòng)靜脈聯(lián)合多方式溶栓治療急性缺血性卒中方面研究起步較早，且研究者及參與臨床中心較多，積累的臨床經(jīng)驗(yàn)及研究成果較多，使動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的研究和發(fā)展十分迅速。EMS(Emergency Management of Stroke)試驗(yàn)就是一個(gè)研究動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的臨床研究，獲得了較好的結(jié)果［14］，另外一項(xiàng)IMS(International Management of Stroke)試驗(yàn)對(duì)80例急性腦梗死的動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓表明，同NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)靜脈溶栓試驗(yàn)對(duì)比有相對(duì)的安全性，預(yù)后好［15］。同時(shí)NINDS實(shí)驗(yàn)研究表明，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓可以提高ICA的再通率，對(duì)較嚴(yán)重的卒中(NIHSS評(píng)分＞10分)以及靜脈溶栓后持續(xù)性腦梗死的患者更有價(jià)值［16］。Lee等［17］在一份70例患者的回顧性分析顯示，靜脈內(nèi)rt-PA結(jié)合動(dòng)脈溶栓及急性血管成形術(shù)的治療效果明顯優(yōu)于單純的靜脈rt-PA溶栓治療，在獲得好的臨床結(jié)果的比率、再通率和出血率方面，均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。而Rangaraju等［18］回顧了168例臨床資料，在匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心接受動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的方式也顯示出了較好的臨床效果。

限于本地區(qū)人口的醫(yī)療常識(shí)、經(jīng)濟(jì)水平等因素，在三年時(shí)間內(nèi)共收集了82例患者進(jìn)行研究。與國(guó)外類(lèi)似研究相比，本研究動(dòng)靜脈溶栓組入院時(shí)NIHSS評(píng)分為13．7分，與EMS研究的11分相近，但明顯低于IMS研究的18分，而發(fā)病至溶栓時(shí)間為271 min，明顯較EMS和IMS溶栓時(shí)間延遲(分別為156 min和138 min)，但再通率、良好臨床轉(zhuǎn)歸率、癥狀性腦出血率16.1%和病死率6.5%等反映臨床療效和風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)優(yōu)于或近似于EMS和IMS研究［19］，并且聯(lián)合溶栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率和病死率也低于Zaidat等［20］報(bào)道的rt-PA動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓結(jié)果。本研究與上述研究操作的明顯不同之處在于，我們采用了在微導(dǎo)管到達(dá)血栓處后均進(jìn)行微導(dǎo)絲和微導(dǎo)管反復(fù)疏松和破碎血栓之后方開(kāi)始動(dòng)脈溶栓，同時(shí)部分患者采用了機(jī)械取栓裝置，從而提示閉塞血管血栓的機(jī)械處理對(duì)藥物溶栓有較大幫助，而安全有效地進(jìn)行機(jī)械取栓也可以幫助患者獲得更高的血管再通率以及良好的臨床轉(zhuǎn)歸率。

本研究結(jié)果支持動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓在急性期缺血性腦卒中的應(yīng)用，該方法技術(shù)上可行，安全有效，相對(duì)于單純靜脈溶栓，動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓的優(yōu)勢(shì)可能在于通過(guò)靜脈溶栓使得血栓體積縮小從而有利于動(dòng)脈溶栓，因此，建議基層醫(yī)院臨床醫(yī)師對(duì)于符合溶栓適應(yīng)證患者，可以在靜脈溶栓的同時(shí)立即轉(zhuǎn)送至有神經(jīng)介入治療條件的醫(yī)院進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，以最大程度開(kāi)通閉塞血管挽救缺血半暗帶，改善臨床預(yù)后。當(dāng)前的研究顯示出動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓具有廣泛的應(yīng)用前景，但仍需要大規(guī)模多中心的臨床研究來(lái)獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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