當降壓藥遇上糖尿病腎病

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當降壓藥遇上糖尿病腎病

《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，“降壓藥物選擇時應綜合考慮療效、心腎保護作用、安全性和依從性以及對代謝的影響等因素。”當面對糖尿病腎病患者時，腎功能的改變可能會增加降壓藥物的藥代動力學，因此在藥物選擇和劑量調整上需要考慮更多。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

ACEI主要藥理作用是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。在用藥過程中需要注意觀察患者腎功能及血鉀的變化，對伴有腎動脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報道顯示該藥物在妊娠早期可能對胎兒有害(新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統畸形、中樞神經系統畸形、腎臟畸形、頭顱發育不全等)。培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無不良代謝作用，但在透析中可被清除，中重度腎功能損害患者應根據腎小球濾過率變化調整劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超過8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同腎功能正常患者。卡托普利在腎功能嚴重減退患者中應謹慎使用。貝那普利的藥代動力學和生物利用度在輕中度腎功能不全中不受影響，重度腎功能不全患者需減量，透析對貝那普利的濃度無影響，透析后無需補充藥物。雷米普利在中度腎功能不全患者中需減量，且不能應用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。福辛普利在腎功能不全患者中應減量或停藥，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜進行血液透析時較易引起類過敏反應。賴諾普利在嚴重腎功能不全患者中半衰期可達40小時以上，可在體內發生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB通過雙重方式降低血壓，其一是阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1R)結合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使AngⅡ與AT2R結合，使血管舒張，抑制細胞分化生長，抑制鈉水重吸收和交感神經活性。氯沙坦在腎功能不全患者中無需調整劑量，纈沙坦在腎功能減退的大部分患者中都無需調整用藥，但在嚴重腎功能不全患者中用藥經驗不足，應謹慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功能不全患者中無需調整用量，重度腎功能不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功能不全及血液透析的患者中可能需要調整劑量。

鈣拮抗劑（CCB）

CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，但若尿蛋白持續增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達到保護腎功能的作用。有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯合貝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進展方面優于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥物在降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進程方面明顯優于ACEI及β受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。

利尿劑

60%～90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥在降低患者尿蛋白水平方面優于ACEI與CCB組合。對收縮期高血壓患者應用聯合治療以預防心血管事件(ACCOMPLISH)臨床研究的結果卻表明，在糖尿病高血壓高危患者中，ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥對減緩患者腎小球濾過率下降的作用不及ACEI與CCB組合。雖然噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥是否強于CCB存在爭議，多數糖尿病腎病合并高血壓的患者，尤其血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥物控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥的選擇。

氫氯噻嗪促進鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時可引起反射性腎素和醛固酮分泌，在無尿或腎功能損害患者的效果差，大劑量使用易導致藥物蓄積，增加毒性，故應慎用于該類患者，且應從小劑量每日25mg開始。

β受體阻滯劑

盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較β受體阻滯劑更有優勢，但兩種藥物均可延緩患者腎功能衰退。UKPDS研究亦認為ACEI與β受體阻滯劑在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并發癥方面臨床價值相當。β受體阻滯劑可作為降壓治療的聯合用藥。第一類為非選擇性β受體阻滯劑，主要代表藥物普萘洛爾，目前已較少使用。第二類主要作用于β1受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾主要經肝臟代謝，5%以原型經腎排泄，用于腎功能損害者劑量無需調整。比索洛爾50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功能不全患者劑量不需調整，當GFR＜20ml·min-1·1.73m-2時每日劑量不超過10mg，腎透析患者使用經驗較少。第三類主要作用于β和α1受體，代表藥物有卡維地洛、拉貝洛爾。拉貝洛爾55%～60%的原形藥物和代謝產物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，應慎用于腎功能不全者。

其他腎素-血管緊張素系統(RAS)阻斷劑

ACEI或ARB類藥物可以降低患者血漿醛固酮水平，但有研究發現有40%服用上述藥物的患者，其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃逸”現象，這可能與腎病進展過程有關，具體機制尚不明確。早期一些短期臨床研究表明，ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑(MRA)聯合治療在降低1型糖尿病腎病患者尿白蛋白水平方面具有益處，但是需要更多臨床研究證實。賴諾普利聯合螺內酯組與賴諾普利+安慰劑組患者相比，其尿白蛋白水平明顯降低。因螺內酯可使血鉀升高的風險增高，應用時需監測血鉀。

抑制糖尿病腎病患者體內的腎素活性，可顯著降低其血壓和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，腎素抑制劑阿利吉侖聯合氯沙坦與單用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一項在2型糖尿病患者中進行的阿利吉侖臨床試驗卻因阿利吉侖與ACEI/ARB的聯合應用所導致的嚴重不良事件所終止，不良反應包括腎功能衰竭、高血鉀及低血壓等。因此，FDA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。

聯合用藥

糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時，可在ACEI/ARB的基礎上選擇其他降壓藥物進行聯合治療。一些早期小型臨床研究結果表明，ACEI聯合ARB在糖尿病腎病患者中具有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平顯著降低，有效降低了患者的舒張壓。然而，較新的研究表明，ACEI與ARB聯合治療療效并不優于單藥治療，聯合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發生及死亡率方面并無明顯差異。因此，不推薦聯合使用ACEI和ARB。如果已在聯合使用ACEI和ARB，則需要檢測和隨訪血鉀和腎功能。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.12.006