血清胱抑素C與改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值

呂賽平，徐炎良，徐國輝，蔣春靈，劉琴，鄒學森

(江西省腫瘤醫院，江西南昌330029)

血清胱抑素C與改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值

呂賽平，徐炎良，徐國輝，蔣春靈，劉琴，鄒學森

(江西省腫瘤醫院，江西南昌330029)

目的探討血清胱抑素C(SCys C)與改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值。方法根據《中華內科雜志》編委會腎病專業組制定的慢性腎功能不全代償期診斷標準將2014年2月至2014年6月江西省腫瘤醫院收治的283例惡性腫瘤化療患者分為早期腎功能損傷組(141例)與腎功能正常組(142例)，所有患者均接受SCys C檢測，其方法為免疫比濁法，同時采用改良sMDRD公式計算其估算腎小球濾過率(eGFR)。結果早期腎功能損傷組SCys C顯著高于腎功能正常組(P＜0.01)，改良sMDRD公式eGFR顯著低于腎功能正常組(P＜0.01)。SCys C診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的ROC曲線下面積(AUC)為0.861(95%CI，0.818～0.904)，最佳診斷閾值為1.28mg/L，其對應的靈敏度(SEN)、特異度(SPE)分別為63.83%、90.14%。改良sMDRD公式eGFR診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的AUC為0.992(95%CI，0.985～0.998)，最佳診斷閾值為97.1 ml/min/1.73m2，其對應的SEN、SPE分別為97.16%、95.07%。改良sMDRD公式的AUC顯著大于SCys C(P＜0.01)。結論改良sMDRD公式對惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的診斷價值優于SCys C，但是由于改良sMDRD公式臨床應用還不是很廣泛，因此其性能有待進一步研究。

胱抑素C；改良sMDRD公式；估算腎小球濾過率；惡性腫瘤；化療；腎功能損傷

化療是惡性腫瘤患者常用的治療手段之一，但諸多化療藥物如鉑鹽、吉西他濱、氨甲喋呤、環磷酰胺、異磷酰胺等易導致患者發生腎功能損傷，如果該不良反應未及時發現并給予處理，病情可能會進一步加重，甚至可以導致患者發生急性腎衰竭(ARF)而危及其生命[1]，因此早期、準確地發現腎功能損傷在惡性腫瘤患者化療過程中有著十分重要的臨床意義。傳統腎功能項目包括血清肌酐(SCr)、尿素氮(SBUN)、尿酸(SUA)等指標，但是這些指標診斷腎功能損傷的靈敏度、特異度較差，難以滿足日益增長的臨床需求。本研究則旨在探討SCys C與改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2014年2月至2014年6月江西省腫瘤醫院收治的283例惡性腫瘤化療患者。納入標準：(1)經病理檢查確診為惡性腫瘤；(2)至少接受1個療程的化療；(3)化療前與化療后，SCr、SBUN均在參考區間以內；(4)化療前內生肌酐清除率(Ccr)≥80.0 ml/min/1.73m2。排除標準：(1)年齡≤18歲；(2)既往有腎病史；(3)化療前30d內接受過其他腎毒性藥物治療；(4)合并導致SCys C繼發性升高或下降的疾病，如原發性或中樞性甲狀腺功能低下等；(5)合并導致GFR繼發性升高或下降的疾病，如尿路梗阻、低血容量等。根據《中華內科雜志》編委會腎病專業組1992年6月安徽太平會議制定的慢性腎功能不全代償期診斷標準[2]將上述患者分為早期腎功能損傷組(141例)與腎功能正常組(142例)。早期腎功能損傷組患者141例，化療后Ccr50.0～80.0ml/min/1.73m2，男性80例，女性61例；年齡32～75歲；平均(55.6±11.5)歲；肺癌45例，胃癌33例，肝癌20例，其他43例。腎功能正常組患者142例，化療后Ccr≥80.0ml/min/1.73m2，男性75例，女性67例，年齡18～75歲，平均(53.7±13.5)歲；肺癌40例，胃癌39例，肝癌23例，其他40例。兩組患者性別、年齡、疾病類型差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 儀器與試劑日本東芝公司生產的TBA-120FR全自動生化分析儀；上海執誠生物科技股份有限公司生產的Cys C試劑盒(免疫透射比濁法)及其校準品、Cr試劑盒(肌氨酸氧化酶法)；英國朗道實驗診斷有限公司生產的復合校準品。

1.3 實驗方法

1.3.1 SCys C測定化療結束后，空腹抽取患者靜脈血3ml，分離血清后取血清進行檢測。

1.3.2 改良sMDRD公式eGFR收集患者性別、年齡、SCr、種族等資料，計算eGFR。eGFR(ml/min/ 1.73m2)=186×Scr-1.154×年齡-0.0203×(女性×0.742)×(中國人×1.233)

1.4 統計學分析采用SPSS17.0統計軟件，計量資料用均數±標準差(x±s)表示，組間SCys C、改良sMDRD公式eGFR比較采用u檢驗，兩個指標的診斷價值采用ROC曲線分析，兩個指標間AUC比較采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者SCys C與改良sMDRD公式eGFR的比較早期腎功能損傷組SCys C顯著高于腎功能正常組(P＜0.01)，改良sMDRD公式eGFR顯著低于腎功能正常組(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者SCys C與改良sMDRD公式eGFR的比較

表1 兩組患者SCys C與改良sMDRD公式eGFR的比較

組別SCys C(mg/L)eGFR(ml/min/1.73m2)早期腎功能損傷組(n=141)腎功能正常組(n=142) 1.40±0.32 1.04±0.21 85.3±8.9 120.5±21.2

2.2 SCys C與改良sMDRD公式eGFR的ROC曲線分析SCys C診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的AUC為0.861，95%CI為0.818～0.904，最佳診斷最佳閾值為1.28mg/L。改良sMDRD公式eGFR診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的AUC為0.992，95%CI 0.985～0.998，最佳診斷最佳閾值為97.1 ml/min/1.73m2。改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的AUC顯著大于SCys C(P＜0.01)。見圖1。

圖1 SCys C與改良sMDRD公式eGFR的ROC曲線分析

2.3 SCys C診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值SCys C診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的SEN、SPE、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)、診斷準確度(ACC)分別為63.83%、90.14%、86.54%、71.51%、77.03%，見表2。

表2 SCys C診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值

2.4 改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的SEN、SPE、PPV、NPV、ACC分別為分別為97.16%、95.07%、95.14%、97.12%、96.11%，見表3。

表3 改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的臨床價值

3 討論

腎小球濾過率(GFR)是指單位時間內腎臟生成的濾液量。在《中華內科雜志》編委會腎病專業組制定的慢性腎功能不全診斷標準中，GFR被認為是區別慢性腎功能不全不同分期的重要指標。值得注意的是，GFR不能直接測定，它需要通過某些外源性物質或內源性物質的清除率來間接反映。在這些物質中，菊粉清除率被認為是評價GFR的“金標準”[3]，但是其測定方法繁瑣、費時，因此難以在日常工作中大規模使用。在這種情況下，測定方法大大簡化了的Ccr成為評估GFR的常用方法[4]。盡管如此，測定Ccr需要同時收集患者的血清、24h尿液等標本，操作方法稍顯復雜，而最難以讓臨床接受的是該指標的測定周期至少需要24h，難以及時、有效地得到檢測結果，因此我們有必要探索靈敏度高、特異性好、測定方法簡便的腎功能損傷標志物或者GFR評估方法。

Cys C是Barrett AJ等于1984年從血清中分離出的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑。由于Cys C基因屬于“看家基因”，因此體內幾乎所有的有核細胞均可以合成并分泌Cys C，從而使得其產生速率較SCr更為穩定[5]。此外，Cys C的相對分子量僅為13000，它可以自由通過腎小球濾過膜，盡管近曲小管可以幾乎全部重吸收原尿中的Cys C，但是近曲小管上皮細胞可以將其降解成為小分子肽或氨基酸，并不再向血液中釋放完整的Cys C分子。基于上述原因，SCys C成為目前臨床上反映腎小球濾過功能的理想內源性物質之一。MDRD公式是美國MDRD研究工作組根據1070例西方慢性腎臟病患者開發出的eGFR計算方程，該方程被美國慢性腎臟病臨床實踐指南所推薦[6]，但是其計算復雜，MDRD研究工作組遂逐步對其進行簡化，目前的sMDRD公式(MDRD方程7)僅僅包含了性別、年齡、種族、SCr等4個變量。由于種族的不同，sMDRD公式在我國范圍內不適用，為此，我國eGFR課題協助組于2006年推出了適合我國腎臟病人群的改良sMDRD公式[7]，并且該公式在國內的適用性已經得到了充分證實。

由于我科現有的實驗條件難以進行菊粉清除率測定，因此在本研究中我們只有選擇Ccr作為評價GFR的“金標準”。與菊粉清除率相比，盡管Ccr尚存在不足，但是通過嚴格控制實驗條件，如要求研究對象禁食肉類3d；不飲用茶、咖啡；停止使用利尿劑；實驗前避免劇烈運動；飲用足量的水，使尿量≥1ml/min，此時Ccr亦可以可靠地評價患者GFR水平[8]。此外，在選擇研究對象方面，本研究亦進行了一定的限制。由于Ccr50.0～80.0ml/min/ 1.73m2說明患者處于慢性腎功能不全代償期，此時患者SCr等傳統腎功能損傷標志物往往位于其參考區間內，選擇此類患者作為早期腎功能損傷組評估診斷性能就顯得更有臨床意義。

在本研究中，我們先采用ROC曲線確定SCys C、改良sMDRD公式的最佳診斷閾值分別為1.28mg/L、97.1ml/min/1.73m2，后者遠遠高于Ccr的診斷閾值80.0ml/min/1.73m2。MDRD工作組在開發MDRD公式時，以及我國eGFR課題協助組在推出改良sMDRD公式時，他們測定SCr采用的均是苦味酸法，而我科目前測定SCr采用的是肌氨酸氧化酶法。眾所周知，苦味酸法測定SCr的特異性較低，相對于苦味酸法SCr測定結果，肌氨酸氧化酶法的測定結果更低，這使得改良sMDRD公式高估了患者GFR的真實水平，因此本研究在進行ROC曲線分析時必須提高其診斷閾值，以解決SCr測定方法學對eGFR的影響。在診斷性能方面，由本研究結果可知，改良sMDRD公式診斷惡性腫瘤化療患者早期腎功能損傷的AUC顯著大于SCys C(P＜0.01)，這說明改良sMDRD公式比SCys C顯示出更優異的診斷性能，其原因可能是SCys C水平受某些生理或病理因素所影響[9，10]，從而使得該指標監測腎功能損傷具有一定的局限性。

[1]IsodaT,ItoS,KajiwaraM,etal.Successfulhigh-dose methotrexate chemotherapy in a patient with acute lymphocytic leukemia who developed acute renal failure during the initial treatment[J].Pediatr Int,2007,49(6):1018-1019.

[2]王海燕,鄭法雷,劉玉春,等.原發性腎小球疾病分型與治療及診斷標準專題座談會紀要[J].中華內科雜志,1993,32(2)：131-134.

[3]林開顏,張晉,蒙喻,等.常用腎小球濾過率計算公式對健康人群評估比較觀察[J].實驗與檢驗醫學,2012,30(3):316-317.

[4]Vázquez Rodríguez JG,Cruz Cruz Pdel R,Márquez Hubert E.Correlation index amylase-creatinine clearance to endogenous creatinine clearance in severe preeclampsia[J].Ginecol Obstet Mex, 2009,77(7):317-322.

[5]熊陽瓊,楊雨文,黃丁能.3761例血清胱抑素C檢測對診斷腎損傷臨床意義的探討[J].實驗與檢驗醫學,2013,31(3):275-276.

[6]Roberts GW,Ibsen PM,Schioler CT.Modified diet in renal disease method overestimates renal function in selected elderly patients[J]. Age Ageing,2009,38(6):698-703.

[7]全國eGFR課題協作組.MDRD方程在我國慢性腎臟病患者中的改良和評估[J].中華腎臟病雜志,2006,22(10):589-595.

[8]葉應嫵,王毓三,申子瑜.全國臨床檢驗操作規程[M].第3版.南京:東南大學出版社,2006,468-470.

[9]Groesbeck D,Kottgen A,Parekh R,et al.Age,gender,and race effects on cystatin C levels in US adolescents[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(6):1777-1785.

[10]Obrenovic R,Petrovic D,Majkic-Singh N,et al.Serum cystatin C levels in normal pregnancy[J].Clin Nephrol,2011,76(3):174-179.

Clinical value of serum Cys C and modified sMDRD formula in the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy

Objective To investigate the clinical value of serum Cystatin C(SCys C)and modified sMDRD formula in the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy.Methods A total of 283 cases of patients with malignant tumors who received chemotherapy admitted into the Jiangxi Provincial Tumor Hospital from February 2014 to June 2014 were divided into early-stage renal damage group(141 cases)and normal renal function group(142 cases)according to the diagnostic criteria for compensatory stage of chronic renal insufficiency issued by nephropathy study group,editorial board of Chinese Journal of Internal Medicine.The SCys C was detected by immune turbidimetric assay in all patients,and the estimated glomerular filtration rate(eGFR)was calculated by modified sMDRD formula.Results The level of SCys C in early-stage renal damage group was significantly higher than that in normal renal function group(P＜0.01),while the eGFR calculated by modified sMDRD formula was significantly lower than that in normal renal function group(P＜0.01).The area under the ROC curve(AUC)for SCys C was 0.861(95%CI,0.818～0.904),and the best cut-off value was 1.28mg/L,the corresponding sensitivity and specificity were 63.83%,90.14%respectively.The AUC for eGFR calculated by modified sMDRD formula was 0.992(95%CI，0.985～0.998), and the best cut-off value was 97.1 ml/min/1.73m2,which had a SEN of 97.16%,SPE of 95.07%.The AUC for modified sMDRD formula was significantly larger than that for SCys C(P＜0.01).ConclusionFor the diagnosis of early-stage renal damage in patients with malignant tumors after chemotherapy,the modified sMDRD formula has better value than SCys C,but the clinical application of modified sMDRD formula is not very extensive,so further studies are required to determine its performance.

Cystatin C；Modified sMDRD formula；Estimated glomerular filtration rate；Malignant tumor；Chemotherapy；Renal damage

R446.11+2，R730.53

A

1674-1129(2014)05-0520-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.05.010

2014-07-15；

2014-08-27)

江西省衛生廳課題(編號：20141124)

呂賽平：男，1982年4月生，主管技師，醫學檢驗專業，主要研究方向為臨床生化檢驗、實驗室質量管理。

鄒學森，男，1961年9月生，主任技師，分子生物學專業，主要研究方向為腫瘤分子生物學。