2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動對體內氧化應激水平的影響及意義

張名揚，呂肖鋒，張微微，王國強，張星光，洛 佩

血糖波動是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩定狀態，是近年來大家較為關注的獨立于糖化血紅蛋白(HbA1c)的血糖管理的評價指標。研究表明，血糖波動可以提高患者體內氧化應激水平，加重血管內皮損傷，并且與各種急慢性并發癥密切相關[1]。氧化應激是體內氧化系統與抗氧化系統失衡從而加重組織損傷的過程，它可以造成DNA、蛋白質、脂質等的損害，并且在動脈粥樣硬化及各種心血管疾病的發病機制中起重要作用[2-3]。本研究旨在探討2型糖尿病(T2DM)合并急性腦梗死(ACI)患者血糖波動對體內氧化應激水平的影響及意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年10月—2013年4月北京軍區總醫院神經內科收住的急性腦梗死合并2型糖尿病患者30例為觀察組，其中男16例，女14例；平均年齡(62±11)歲。急性腦梗死的診斷依據2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南[4]，均采用顱腦CT或MRI證實病灶，并選擇發病24 h內前來就診者。選取同期內分泌科收住的不合并急性腦梗死的2型糖尿病患者20例為對照組，其中男9例，女11例；平均年齡(57±12)歲。兩組患者2型糖尿病的診斷依據中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[5]，2型糖尿病病程>6個月，HbA1c6.5%～15.0%。無重要臟器損傷、惡性腫瘤、自身免疫疾病、急慢性感染、血管炎等，3個月內未服用維生素族等抗氧化藥物。本次研究經過本院醫學倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集及實驗室指標檢測 包括患者的性別、年齡、病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、體質指數(BMI)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及HbA1c。實驗室指標由我院檢驗科進行檢測，血脂檢測儀器為羅氏(P模塊)全自動生化分析儀，HbA1c檢測儀器為上海惠中公司的MQ-2000PT糖化血紅蛋白分析儀。

1.2.2 動態血糖監測 采用美國Medtronic MiniMed公司生產的GOLD型動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS)對患者進行至少72 h血糖監測。將埋入式感應探頭置于患者腹部皮下，該探頭每間隔5 min自動記錄組織間液的葡萄糖濃度，每天輸入4次指血糖值以校正CGMS結果，最長輸入間隔不超過12 h。監測期間三餐進食時間及總熱量與運動時間及總量相對固定。

1.2.3 動態血糖指標的計算[6]采用CGMS Software 3.0對CGMS數據進行分析。評估指標包括：血糖水平標準差(SDBG)：為CGMS監測1 d共288個測量值的標準差；日內平均血糖波動幅度(MAGE)：選取受試者24 h波動幅度大于一定閾值(一般為1個SDBG)的血糖波動，根據第一個有效波動的方向確定血糖波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值；日間血糖波動幅度(MODD)：取受試者2個完整24 h監測期間的觀測值，其相匹配觀測值間的平均絕對差；平均餐后血糖波動幅度(MPPGE)：三餐后3 h內最高的血糖值與餐前血糖值差值絕對值的平均值。

1.2.4 丙二醛(MDA)與尿8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)水平的測定 在CGMS監測的第2天清晨使用EDTA抗凝管，空腹取靜脈血2.5 ml，離心機3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心3 min后取上清液；同時留取晨尿2 ml在-80 ℃冰箱內保存，待標本收集齊后進行檢測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)，MDA試劑盒購自上海研鑫生物科技有限公司，8-iso-PGF2α試劑盒購自瑞士ENZO公司。均嚴格按照試劑盒說明書步驟操作，檢測儀器為美國Thermo scientific公司的Multiskan MK3型酶標儀。8-iso-PGF2α測定水平除以當日肌酐水平以進行校正。

1.2.5 頸動脈內中膜厚度(IMT)的測定 采用美國GE公司VIVID 7彩色高頻多普勒超聲診斷儀。頸動脈壁為兩條近乎平行的強回聲，中間以低回聲帶分開，其內側強回聲代表內膜與血流形成的界面，外側強回聲代表管壁外膜與內膜界面形成的界面，之間低水平回聲區域就代表動脈中膜厚度[7]。患者頭后仰，暴露頸部，掃描頸總動脈，選取頸總動脈遠心端近分叉部1 cm、分叉部及頸內動脈起始部上方1 cm處這三處后壁進行測量，取雙側六處測量的平均值為該患者的頸動脈IMT值[8]。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較 兩組的年齡、性別、病程、BMI間差異均無統計學意義(P>0.05)；血壓間差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組檢測指標的比較 兩組的HDL-C、MODD間差異無統計學意義(P>0.05)；TC、TG、LDL-C、HbA1c、IMT、MAGE、SDBG、MPPGE、MDA、8-iso-PGF2α間差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 檢測指標的相關和回歸分析 Pearson相關分析顯示：MAGE、SDBG、TG、LDL-C、SBP、MDA、8-iso-PGF2α與IMT具有相關性(P<0.05，見表3)；IMT、SDBG、LDL-C、SBP、MDA、8-iso-PGF2α與MAGE具有相關性(P<0.05，見表4)。以IMT為因變量，各檢測指標為自變量進行多元逐步回歸分析顯示：8-iso-PGF2α、MAGE、LDL-C 3個變量進入最終方程：IMT=0.141+0.308 8-iso-PGF2α+0.046 MAGE+0.072 LDL-C，方程的可決系數R2=0.933，P<0.05，回歸方程有統計學意義(見表5)。

表3 IMT與各檢測指標的相關分析

Table3 Correlation between IMT and the observation indexes

MAGESDBGTGLDL-CSBPMDA8-iso-PGF2αr值0 9120 6470 3060 8500 8610 7120 949P值0 0000 0000 0500 0000 0000 0000 000

表4 MAGE與各檢測指標的相關分析

Table4 Correlation between MAGE and the observation indexes

IMTSDBGLDL-CSBPMDA8-iso-PGF2αr值0 9120 6530 8300 8360 6800 873P值0 0000 0000 0000 0000 0000 000

表5 IMT與各檢測指標的回歸分析

3 討論

糖尿病的各種并發癥是患者致死、致殘的重要原因，腦卒中是我國糖尿病患者常見的大血管并發癥，糖尿病患者的卒中風險是非糖尿病患者的2～4倍[9]，糖尿病是腦梗死的獨立危險因素[10]。急性腦梗死可以造成患者日常生活能力的下降，是糖尿病患者十分嚴重的并發癥之一。

隨著對糖尿病研究的進展，人們發現血糖波動與體內氧化應激狀態、血管內皮細胞損傷程度密切相關，并參與各種急慢性并發癥的進程[1]，HbA1c并不能完全反映血糖波動的幅度與頻率。CGMS可以獲得更準確、更大量的血糖水平數值，從而全面地反映患者的血糖波動曲線，極大推動了我們對血糖波動的研究。在眾多的血糖波動參數中，MAGE是大家公認的衡量血糖波動的首選指標[11]，它的計算“濾去”了次要的血糖波動的影響，同時又不依賴于整體的平均血糖，比較全面地反映了血糖波動的曲線。

表1 兩組一般資料的比較

注：SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，BMI=體質指數；*為χ2值，余檢驗統計量值為t值

表2 兩組檢測指標的比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HbA1c=糖化血紅蛋白，IMT=頸動脈內中膜厚度，MAGE=日內平均血糖波動幅度，SDBG=血糖水平標準差，MPPGE=平均餐后血糖波動幅度，MODD=日間血糖波動幅度，MDA=丙二醛，8-iso-PGF2α=8-異前列腺素F2α

8-iso-PGF2α是細胞生物膜上的花生四烯酸經體內自由基超氧化作用后產生的特異性產物，在體液和組織中含量都比較穩定，且不易受食物中脂質和藥物的影響，是判斷體內氧化應激水平的金標準[12]。MDA是脂質過氧化物的終產物，它可以使蛋白質、核酸、脂類發生交聯，導致生物膜變性、細胞突變、衰老或死亡，從而反映出機體細胞損傷的程度。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)往往是大血管病變的病理改變基礎。IMT是目前臨床用于評價早期動脈粥樣硬化的重要指標之一，可以反映動脈粥樣硬化靶器官損傷程度[13]。

針對血糖波動是否會加重糖尿病各種并發癥的進展，我們既往研究也發現2型糖尿病合并急性冠脈綜合征患者的血糖波動水平明顯升高并且與病情程度密切相關[14]。在本研究中，研究顯示2型糖尿病合并急性腦梗死患者的血糖波動幅度明顯增高，并且與尿8-iso-PGF2α、MDA及IMT的水平有相關性，說明血糖波動可能會升高體內氧化應激水平，從而加重動脈粥樣硬化損傷，啟動各種大血管并發癥。

氧化應激是指體內氧化活性物質的產生與消除的平衡發生失調，或者外源性的氧化活性物質攝入過多，從而引發氧化反應的狀態。研究指出，血糖波動與體內氧化應激密切相關，并且波動性高血糖較持續性高血糖對血管內皮細胞的損傷更加嚴重，前者可能會通過激活蛋白激酶C通路促進內皮細胞DNA的氧化損傷及細胞凋亡[15]。血糖波動可能會通過激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C活化和終末糖基化產物4種途徑，激活體內氧化應激，加重血管內皮細胞損傷，從而啟動糖尿病大血管并發癥的始動環節[16]。氧化應激在動脈粥樣硬化的進程中也起著尤為重要的作用，氧化應激參與動脈粥樣硬化進展的機制可能有以下幾個方面：(1)過氧化反應從而產生大量的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)等過氧化物；(2)誘導炎性基因的表達，增加炎性細胞的黏附，加重局部炎性反應；(3)刺激血小板活化因子等凝血因子表達，增加血小板聚集，促進血栓形成；(4)誘導血管內皮平滑肌等細胞的增殖[17]。其中生成大量的ox-LDL刺激巨噬細胞轉化為泡沫細胞，被認為是動脈粥樣硬化病變中最重要的一步[18]。

綜上所述，2型糖尿病合并急性腦梗死患者體內血糖波動與氧化應激水平密切相關，血糖波動可能會導致氧化應激反應的產生，加重動脈粥樣硬化的損傷程度，促進大血管并發癥的進展。我們在管理患者血糖整體水平的同時也要關注血糖波動水平，以減少動脈粥樣硬化發生風險。

1 趙立軒，陳浩，楚若鵬，等.急性心肌梗死患者早期血糖水平與炎性標志物和心功能的關系[J].河北醫藥，2010，32(12)：1566.

2 Orina B,Dara B,Dermot K,et al.Cyclooxygenase-1 and 2-dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis[J].Circ,2002,102(8):840-845.

3 徐玉龍，管建國.氧化應激及血糖水平與急性腦梗死發生的關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2013,21(5):36.

4 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43(2)：146-153.

5 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南[Z].2010.

6 周健，賈偉平.血糖波動的評估方法及研究進展[J].中華內分泌代謝雜志，2010，26(3)：261-264.

7 余振球，趙連友，惠汝太，等.實用高血壓學[M].北京：科學出版社，2007：534.

8 張愛宏，段學蘊，曹鐵生，等.現代實用超聲診斷學[M].北京：中國醫藥科技出版社，2006：496-498.

9 Zsuga J,Gesztelyi R,Kemeny-Beke A,et al.Different effect of hyperglycemia on stroke outcome in non-diabetic and diabetic patients-a cohort study[J].Neurol Res,2012,34(1):72-79.

10 趙秀欣，張微微，林瑯，等.不同性別腦梗死患者危險因素的比較[J].中國腦血管病雜志，2009，6(3)：129-133.

11 Monnier L,Colette C.Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes:Why? When? Whom?[J].Diabetes Metab,2007,33(4):247-252.

12 Morrow JD.Quantification of isprostanes as indices of oxidant stress and the risk of atherosclerosis in humans[J].Arterioseler Thromb Vasc Biol,2005,25(2):279-286.

13 姜一農，路巖.高血壓血管結構和功能的早期評價[J].中國實用內科雜志，2009，29(1)：23.

14 周淑晶，呂肖鋒，趙大坤，等.2型糖尿病患者慢性血糖波動對冠脈病變程度影響的觀察[J].中國糖尿病雜志，2012，20(8)：600-603.

15 黃敬澤，王健.血糖波動對2型糖尿病患者血管內皮損傷的影響[J].中國老年學雜志，2010，21(30)：3076-3078.

16 Monnier L,Mas E,Ginet C,et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA,2006,295(14):1681-1687.

17 Cathcart MK.Regulation of superoxide anion production by NADPH oxides in monocytes/macrophages:Contributions to atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24(1):23-28.

18 Galle J,Hansen-Hagge T,Wanner C,et al.Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells[J].Atherosclerosis,2006,185(2):219-226.