中國(guó)肌萎縮側(cè)索硬化患者睡眠相關(guān)情況調(diào)查

王麗平，張新宇，樊東升，張 俊，沈 揚(yáng)

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種病因尚未明確，以腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、腦和脊髓錐體束以及腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核、脊髓前角細(xì)胞進(jìn)行性受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。大多數(shù)ALS患者的生存時(shí)間僅3～5年，而且迄今為止還沒有有效的方法能夠阻止ALS病情的發(fā)展[1-2]。當(dāng)前的治療措施很大程度上屬于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量的非藥物療法，如國(guó)際ALS診療指南所推薦的經(jīng)皮胃造瘺(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)和雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BiPAP)[3-4]。而指南中同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，在ALS病程的不同階段，可能面臨焦慮抑郁、睡眠障礙、流涎、交流困難、肢體痙攣等情況，需及早識(shí)別，予以針對(duì)性強(qiáng)的對(duì)癥處理[4-5]。目前,對(duì)于中國(guó)ALS患者的睡眠障礙及治療情況的調(diào)查報(bào)道較少，為改善國(guó)內(nèi)ALS患者生活質(zhì)量，需要了解其睡眠障礙的發(fā)生情況、類型、嚴(yán)重程度及影響因素等；同時(shí)了解當(dāng)前醫(yī)生對(duì)于睡眠相關(guān)問題的認(rèn)知程度，從而縮小指南和臨床實(shí)踐之間的差距。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 選取2007-11-01—2011-10-31北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診為ALS的中國(guó)患者396例為研究對(duì)象，其中男246例，女150例，男∶女為1.64∶1；平均年齡(50.2±16.2)歲；起病部位：上肢起病217例、下肢起病128例、球部起病51例；平均病程(31.3±21.9)個(gè)月,病程在12個(gè)月內(nèi)38例(占9.6%),13～24個(gè)月98例(占24.7%),25～36個(gè)月151例(占38.2%),>36個(gè)月109例(占27.5%)。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床及電生理資料符合1998年修訂的El-Escorial ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]中確診(definite)或很可能(probable)診斷級(jí)別。在接受調(diào)查時(shí)患者均為清醒存活狀態(tài)；患者及家屬愿意并能夠提供本研究涉及的調(diào)查信息。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)持續(xù)使用有創(chuàng)呼吸支持的患者；明確合并惡性腫瘤、肝腎衰竭的患者；年齡<18歲的青少年ALS患者；有明確家族史的家族性ALS患者；3個(gè)月內(nèi)接受過任何有創(chuàng)操作的患者；拒絕接受調(diào)查的患者。

1.3 調(diào)查方法 通過面訪/電話訪問/網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行橫斷面調(diào)查，其中電話訪問是主要手段。根據(jù)失眠的定義，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 量表中睡眠質(zhì)量主觀評(píng)價(jià)、入睡狀況和早醒3個(gè)條目進(jìn)行調(diào)查。發(fā)病后睡眠質(zhì)量降低是關(guān)于ALS患者對(duì)于發(fā)病后(而非近1個(gè)月)睡眠整體狀況的純主觀評(píng)價(jià)。入睡超過30 min定義為每周出現(xiàn)上述情況1次或更多；早醒或易醒規(guī)定為每周出現(xiàn)上述情況1次或更多。焦慮抑郁狀態(tài)采用綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表(the hospital anxiety and depression scale，HADS)進(jìn)行調(diào)查,以HADS≥8分判定存在焦慮抑郁狀態(tài)。

1.4 調(diào)查的組織實(shí)施 共安排4名神經(jīng)科住院醫(yī)師作為調(diào)查員進(jìn)行資料采集。這4名調(diào)查員均熟悉ALS的診斷、癥狀學(xué)特征以及睡眠障礙相關(guān)知識(shí)。調(diào)查前對(duì)調(diào)查員進(jìn)行關(guān)于調(diào)查項(xiàng)目及溝通能力的培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查項(xiàng)目的記錄方法以及向患者如何解釋調(diào)查項(xiàng)目。調(diào)查開始的時(shí)間是2008-01-01，結(jié)束時(shí)間為2011-12-31，計(jì)劃每月對(duì)10例ALS患者進(jìn)行調(diào)查。整理錄入收集的資料，檢查完整性和邏輯正確性，并隨機(jī)對(duì)約5%的接受電話調(diào)查的患者進(jìn)行復(fù)核，檢查資料采集的真實(shí)性。由于接受調(diào)查的ALS患者均由我院確診，而且在患者數(shù)據(jù)庫留有完整的聯(lián)系信息，患者接受調(diào)查的應(yīng)答率較高。

1.5 定義 使用PEG定義為連續(xù)使用造瘺管超過1周，并且每日通過造瘺管進(jìn)食水總量不少于200 ml；使用BiPAP定義為每天使用大于1 h，連續(xù)使用超過1周。

1.6 質(zhì)量控制 對(duì)于年發(fā)病率僅(2～3)/10萬[6]的ALS，本研究樣本量較大，基本保證了研究時(shí)段內(nèi)符合預(yù)定入選標(biāo)準(zhǔn)患者入組的連續(xù)性，減少了抽樣誤差。在調(diào)查問題設(shè)計(jì)方面，使用公認(rèn)的醫(yī)學(xué)量表，使得問題的含義明確，理解上具備一致性，答案具備相對(duì)的封閉性。培訓(xùn)調(diào)查員使用口語化的方式對(duì)調(diào)查問題進(jìn)行解釋，并符合統(tǒng)一的指導(dǎo)語。在調(diào)查實(shí)施階段，強(qiáng)調(diào)調(diào)查員的溝通能力，要求調(diào)查員能夠識(shí)別被調(diào)查者的禮貌偏誤、迎合偏誤和社會(huì)期望偏誤。在分析階段，通過復(fù)核避免錄入錯(cuò)誤和邏輯錯(cuò)誤。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALS患者PEG和BiPAP使用情況 396例患者使用PEG 10例(2.5%)，使用BiPAP 19例(4.8%)。不同病程的ALS患者PEG和BiPAP使用率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 不同病程的ALS患者PEG和BiPAP使用率比較〔n(%)〕

Table1 Comparison of the use rate of PEG and BiPAP in patients with different courses of disease

病程(月)例數(shù)PEGBiPAP≤12380 1(2.6)13～24981(1.0)4(4.1)25～361514(2.6)8(5.3)>361095(4.6)6(5.5)χ2值3.7780.632P值0.2860.889

注：PEG=經(jīng)皮胃造瘺，BiPAP=雙水平正壓通氣

2.2 ALS患者睡眠相關(guān)情況 396例患者發(fā)病后睡眠質(zhì)量降低246例(62.1%)，對(duì)近1個(gè)月睡眠狀況不滿意201例(50.8%)，入睡超過30 min 154例(38.9%)，早醒或易醒148例(37.4%)，HADS≥8分245例(61.9%)。不同病程的ALS患者發(fā)病后睡眠質(zhì)量降低和早醒或易醒的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同病程的ALS患者對(duì)近1個(gè)月睡眠狀況不滿意、入睡超過30 min、HADS≥8分的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 醫(yī)生給予ALS患者睡眠狀況的關(guān)注情況 在本調(diào)查前曾有醫(yī)生主動(dòng)詢問患者的睡眠相關(guān)問題27例(6.8%)；患者曾在醫(yī)生指導(dǎo)下使用過安眠或助眠藥物19例(4.8%)；曾接受過睡眠行為指導(dǎo)11例(2.8%)；曾接受過多導(dǎo)睡眠-呼吸監(jiān)測(cè)4例(1.0%)。曾參加強(qiáng)調(diào)了睡眠問題的患者教育活動(dòng)(參加患者教育會(huì)或接受明確保護(hù)睡眠問題的書面教育材料)32例(8.1%)；患者因睡眠問題主動(dòng)求診22例(5.6%)。

表2 不同病程的ALS患者睡眠相關(guān)情況比較〔n(%)〕

注：HADS=醫(yī)院焦慮抑郁量表

3 討論

鑒于目前ALS的病程不能被逆轉(zhuǎn)，而真正能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的手段也很有限[1,4-5],所以旨在改善患者生活質(zhì)量的疾病管理策略在指南中越來越受到重視。本研究結(jié)果顯示，作為指南推薦的兩種最重要的治療措施PEG和BiPAP在中國(guó)ALS患者中的使用率僅為2.5%和4.8%，遠(yuǎn)不及發(fā)達(dá)國(guó)家30%的使用率[7-8]。固然應(yīng)該考慮到中國(guó)患者的經(jīng)濟(jì)承受力與文化背景差異，但患者和經(jīng)治醫(yī)師的對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)和治療理念亟須轉(zhuǎn)變，才能縮小與指南要求的差距。

本研究中超過60%的ALS患者發(fā)病后對(duì)睡眠質(zhì)量的主觀評(píng)價(jià)降低，而且不同病程的患者睡眠質(zhì)量降低發(fā)生率存在差異，處于病程初期(≤12個(gè)月)和病程最長(zhǎng)(>36個(gè)月)的患者發(fā)生率較高。這種現(xiàn)象可能由于在發(fā)病早期患者對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不適應(yīng)，而且對(duì)于剛被確診為ALS這一難治性疾病的現(xiàn)實(shí)難以接受，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量降低。此外，在早醒或易醒方面，不同病程患者也存在差異，以病程>36個(gè)月者最高。而在對(duì)近1個(gè)月睡眠狀況不滿意、入睡時(shí)間延長(zhǎng)和焦慮抑郁狀態(tài)(HADS≥8分)方面，不同病程患者無差異。但本研究結(jié)果提示ALS患者各種睡眠問題的發(fā)生率高達(dá)37.4%～62.1%。國(guó)外一些較小規(guī)模關(guān)于ALS患者睡眠問題的研究提示ALS患者睡眠障礙的發(fā)生率為27.4%～81.1%[9-10]。

ALS患者可通過各種途徑了解該病的不良預(yù)后，再加上日益下降的運(yùn)動(dòng)功能、吞咽能力以及逐漸增加的肌肉痙攣、流涎和呼吸困難等癥狀給患者帶來了非常大的心理壓力。本研究結(jié)果顯示，HADS≥8分即存在焦慮抑郁狀態(tài)可能的ALS患者高達(dá)61.9%，而發(fā)病≤12個(gè)月的患者為78.9%，即 ALS患者在病程初期即存在焦慮抑郁狀態(tài)，而且持續(xù)存在。這意味著ALS一旦確診就會(huì)給患者造成巨大的精神影響。而睡眠障礙可以作為焦慮抑郁狀態(tài)的一個(gè)重要臨床癥狀，又可以成為影響ALS患者生活質(zhì)量的獨(dú)立疾病。ALS患者病程中幾乎不可避免會(huì)出現(xiàn)呼吸功能減退和吞咽困難，這既容易對(duì)睡眠質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，又會(huì)加重睡眠障礙帶來的主、客觀不良體驗(yàn)[11]。另外，ALS疾病本身造成睡眠障礙的原因還有很多，如肌肉痙攣、肢體移動(dòng)障礙造成的局部受壓過度、日常活動(dòng)規(guī)律被打亂造成的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂等。尤其不容忽視的是因呼吸功能減退造成的持續(xù)性乏氧狀態(tài)引發(fā)的睡眠障礙，ALS患者常先發(fā)生不易察覺的夜間血氧水平下降，而睡眠障礙本身也可加重ALS患者的呼吸困難[12-13]。從以上分析可以推理出來的是，如果糾正焦慮抑郁狀態(tài)并強(qiáng)化呼吸支持(尤其是給予BiPAP)， 可能對(duì)于改善ALS患者的睡眠質(zhì)量有益。

相對(duì)于ALS患者中睡眠障礙的普遍性，本研究結(jié)果提示經(jīng)治醫(yī)師對(duì)于ALS伴發(fā)的睡眠相關(guān)問題重視程度令人擔(dān)憂。被醫(yī)生關(guān)注過睡眠相關(guān)問題的ALS患者不足10%。由于ALS病情的特殊性(持續(xù)進(jìn)展、容易發(fā)生呼吸麻痹)，伴發(fā)失眠時(shí)不能草率地進(jìn)行簡(jiǎn)單的藥物治療[14]，本研究接受過睡眠行為學(xué)指導(dǎo)和助眠用藥指導(dǎo)的患者僅占2.8%和4.8%。國(guó)內(nèi)對(duì)于ALS患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠-呼吸監(jiān)測(cè)的臨床科研基本處于空白狀態(tài)，對(duì)于ALS患者睡眠障礙生物機(jī)制的基礎(chǔ)研究也未開展。但在國(guó)外，快速動(dòng)眼期(REM)睡眠行為障礙與包括ALS在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病的關(guān)系正得到越來越深入的研究[14-16]。

由于電話隨訪是主要的調(diào)查手段，本研究沒有采用完整的PSQI(該量表在國(guó)內(nèi)使用相對(duì)廣泛，信度和效度得到證實(shí))[17]進(jìn)行睡眠質(zhì)量評(píng)估，反應(yīng)的睡眠問題不夠全面。而且由于部分ALS患者言語交流困難，本研究采集到的信息一部分來源于照料者的間接應(yīng)答，可能存在一定偏差。

本研究初步提示國(guó)內(nèi)有相當(dāng)一部分ALS患者存在睡眠相關(guān)問題，其影響因素及與臨床癥狀間的關(guān)系可能是復(fù)雜的。作為從事ALS臨床工作的醫(yī)師，應(yīng)該盡快提高對(duì)ALS伴發(fā)的睡眠相關(guān)問題的重視，盡可能改善我國(guó)ALS患者的生存質(zhì)量。

1 O′Brien MR,Whitehead B,Jack BA,et al.From symptom onset to a diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease(ALS/MND):experiences of people with ALS/MND and family carers-a qualitative study[J].Amyotroph Lateral Scler，2011，12(2):97-104.

2 譚來勛，徐金梅.肌萎縮性側(cè)索硬化癥與脊髓型頸椎病的錐體束征對(duì)比觀察[J].疑難病雜志，2012，11(9)：661.

3 楊芳.肌萎縮側(cè)索硬化的診治[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(1)：309.

4 Miller RG,Jackson CE,Kasarskis EJ,et al.Practice parameter update:the care ofthe patient with amyotrophic lateral sclerosis:drug,nutritional,and respiratory therapies(an evidence-based review):report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2009,73(15):1218-1226.

5 Bede P,Oliver D,Stodart J,et al.Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis:a review of current international guidelines and initiatives[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(4):413-418.

6 Traxinger K,Kelly C,Johnson BA,et al.Prognosis and epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis:analysis of a clinic population,1997-2011[J].Neurol Clin Pract,2013,3(4):313-320.

7 Sarfaty M,Nefussy B,Gross D,et al.Outcome of percutaneous endoscopic gastrostomy insertion in patients with amyotrophic lateral sclerosis in relation to respiratory dysfunction[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2013,14(7/8):528-532.

8 Miller RG,Brooks BR,Swain-Eng RJ,et al.Quality improvement in neurology:Amyotrophic lateral sclerosis quality measures:Report of the Quality Measurement and Reporting Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2013,81(24):2136-2140.

9 Katzberg HD,Selegiman A,Guion L,et al.Effects of noninvasive ventilation on sleep outcomes in amyotrophic lateral sclerosis[J].J Clin Sleep Med,2013,9(4):345-351.

10 Lo Coco D,La Bella V.Fatigue,sleep,and nocturnal complaints in patients with amyotrophic lateral sclerosis[J].Eur J Neurol,2012,19(5):760-763.

11 Kim SM,Park KS,Nam H,et al.Capnography for assessing nocturnal hypoventilation and predicting compliance with subsequent noninvasive ventilation in patients with ALS[J].PLoS One,2011,6(3):e17893.

12 Tsara V,Serasli E,Steiropoulos P,et al.Respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis patients.The role of sleep studies[J].Hippokratia,2010,14(1):33-36.

13 Vrijsen B,Testelmans D,Belge C,et al.Non-invasive ventilation in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2013,14(2):85-95.

14 Gaig C,Iranzo A.Sleep-disordered breathing in neurodegenerative diseases[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2012,12(2):205-217.

15 Montel S,Albertini L,Desnuelle C,et al.Evolution of quality of life,mental health,and coping strategies in amyotrophic lateral sclerosis:a pilot study[J].J Palliat Med,2012,15(11):1181-1184.

16 Postuma RB,Gagnon JF,Vendette M，et al.Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder[J].Ann Neurol,2011,69(5):811-818.

17 劉賢臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表的信度和效度研究[J].中華精神科雜志,1996,29(5):130-133.