重組人白細(xì)胞介素-11預(yù)防髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療所致血小板減少的臨床研究*

方恒虎康靜波*趙向飛吳姍珊路澤軍

重組人白細(xì)胞介素-11預(yù)防髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療所致血小板減少的臨床研究*

方恒虎①康靜波①*趙向飛①吳姍珊①路澤軍①

目的：評價(jià)重組人白細(xì)胞介素-11(rhIL-11)預(yù)防髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療所致血小板減少的療效和不良反應(yīng)。方法：60例患者采用隨機(jī)對照研究方法，將其分為A組(rhIL-11預(yù)防治療組30例)和B組(對照組30例)。A組患者放射治療中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)或血小板計(jì)數(shù)較放射治療前基線水平下降＞50%即開始按50μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射，每日1次連續(xù)應(yīng)用，直至血小板計(jì)數(shù)≥200×109/L時(shí)停藥；B組患者不予預(yù)防性應(yīng)用rhIL-11治療，但當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)則按50μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射治療，每日1次連續(xù)應(yīng)用，直至血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥。結(jié)果：本研究中54例患者可進(jìn)行療效評價(jià)。rhIL-11可顯著升高髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療中血小板的最低值，顯著縮短血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間和縮短放射治療所需的時(shí)間。主要不良反應(yīng)有注射部位疼痛、硬結(jié)、紅腫、水腫、乏力及心悸等，但大多程度較輕，且無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：rhIL-11具有明顯的促血小板生成作用，可顯著減少髓母細(xì)胞瘤患者術(shù)后放射治療過程中血小板減少的發(fā)生率，保證放射治療的順利進(jìn)行，且不良反應(yīng)較輕，較易處理。

重組人白細(xì)胞介素-11；血小板減少癥；預(yù)防；放射治療

髓母細(xì)胞瘤術(shù)后的全腦全脊髓+瘤床局部加量放射治療已成為髓母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)的放射治療模式，但因全腦全脊髓放射治療照射范圍廣，會(huì)造成不同程度的血小板減少，輕者影響放射治療的順利進(jìn)行，進(jìn)而影響治療效果，重者則有可能導(dǎo)致自發(fā)性顱內(nèi)出血而危及患者生命。選取2008年7月至2012年6月60例髓母細(xì)胞瘤患者納入本研究，在進(jìn)行放射治療的同時(shí)給予重組人白細(xì)胞介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)預(yù)防治療，降低了血小板減少的發(fā)生率，保證了髓母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療的順利進(jìn)行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共入選60例患者，將其隨機(jī)分為A組(rhIL-11治療組)和B組(對照組)，每組30例。

入組條件：①有明確病理學(xué)診斷的髓母細(xì)胞瘤術(shù)后患者；②放射治療前血常規(guī)基本正常，即白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L、血紅蛋白≥95 g/L及血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；③所有患者入院時(shí)均經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，并排除嚴(yán)重肝、腎功能不全，心功能不全Ⅱ級以上，有血栓栓塞疾病史或心率失常史，以及妊娠及哺乳期婦女；④患者年齡在6～24歲，Karnofsky評分≥70分；⑤患者同意并簽署知情同意書。最后出組4例、剔除2例，進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析54例(A組28例，B組26例)。

1.2 治療方法

(1)放射治療。所有患者于術(shù)后4周內(nèi)行全腦全脊髓+瘤床局部縮野放射治療，采用西門子公司Somatom螺旋CT模擬定位機(jī)定位，患者取俯臥位，雙手平行置于雙腿外側(cè)，熱塑頸肩膜固定。平靜狀態(tài)行螺旋CT，層厚5 mm的連續(xù)掃描，所有患者均行增強(qiáng)掃描，激光燈3點(diǎn)對位，CT圖像傳輸入Accusoft三維適形TPS系統(tǒng)。

全腦全脊髓照射。①全腦照射：包括顱內(nèi)全部組織，即大腦、小腦、腦干、腦膜和腦池。用左右兩側(cè)野對穿照射，射野的前、上及后界均以顱骨外側(cè)為界。下界包括全顱底，因前顱凹較高，為眶上緣到鞍背的連線。接著從鞍背向下連線與枕骨大孔下緣的水平線相交，即為顱中凹和顱后凹的前界和下界；②全脊髓照射：用背側(cè)垂直單野(分上下兩野)，上界為全腦射野的下界，下界在脊髓圓錐部(即L2、L3處)。兩側(cè)外界在椎弓根的外緣1 cm處，由于骶骨部寬大，兩側(cè)外界相應(yīng)擴(kuò)大，以防漏照。全腦射野和全脊髓射野之間的邊界每周依次向上移動(dòng)1次，以防射野銜接處超量或欠量。全腦全脊髓照射的分割方式為1.8 Gy/次/d、5次/周，處方劑量為36 Gy。

瘤床局部縮野照射。結(jié)合定位CT平掃及增強(qiáng)圖像，并參考MRI等相關(guān)檢查結(jié)果，由兩名以上醫(yī)生及物理師共同進(jìn)行腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)勾畫。GTV包括MRI上T1加權(quán)像瘤床增強(qiáng)區(qū)域+T2加權(quán)像異常區(qū)域。GTV外放2 cm為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，計(jì)劃靶區(qū)(planing target volume，PTV)依據(jù)實(shí)際操作情況，在CTV基礎(chǔ)上適當(dāng)外擴(kuò)0.5 cm。適形野以低熔點(diǎn)鉛?？刂?，線束視角顯示方向設(shè)共面或非共面野3～4個(gè)野，采用西門子Priume直線加速器6 MV-X射線為照射源照射，瘤床局部照射的分割方式為2 Gy/次·d-1、5次/周，于全腦全脊髓系統(tǒng)完成劑量36 Gy后連續(xù)進(jìn)行照射追加劑量至56 Gy，理論治療時(shí)間為14 d。

(2)升血小板治療。A組28例(應(yīng)用rhIL-11粉針劑治療，3.0 mg/支，山東齊魯制藥廠提供，批號：20120301)，在血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)或血小板計(jì)數(shù)較放射治療前基線水平下降＞50%即開始按50 μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射，1次/d，連續(xù)應(yīng)用，同時(shí)繼續(xù)行放射治療。隔日檢查血常規(guī)，直至血小板計(jì)數(shù)≥200×109/L時(shí)停藥。治療過程中如出現(xiàn)WHO所規(guī)定的Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)，立即終止rhIL-11治療。B組26例(常規(guī)應(yīng)用利可君、升血小板膠囊等藥物治療)不予預(yù)防性應(yīng)用rhIL-11治療，但當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)則按50 μg?kg-1?d-1劑量給予rhIL-11皮下注射治療，1次/d，連續(xù)應(yīng)用。每日檢查血常規(guī)，直至血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥。當(dāng)兩組患者血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)即停止全腦全脊髓放射治療；當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L并有出血傾向時(shí)，或血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L時(shí)，給予濃縮血小板懸液輸注治療，每次輸注血小板l U?；颊叱鲅Y狀改善或血小板計(jì)數(shù)＞20×109/L，則停止血小板輸注。放射治療同時(shí)若出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，則及時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子治療以保證放射治療不因白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少而停止。

1.3 觀察方法

試驗(yàn)開始前1周內(nèi)對患者進(jìn)行全面體檢，觀察期間隔日查血常規(guī)，觀察白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)的變化。放射治療前、治療中及治療結(jié)束后分別進(jìn)行胸透、心電圖、肝腎功能及凝血功能檢查。

1.4 臨床反應(yīng)評價(jià)

比較A、B兩組患者血小板最低值、血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間、血小板減少的程度、放射治療暫停的病例數(shù)及放射治療所需的時(shí)間，分析rhIL-11對肝腎及凝血功能的影響，評價(jià)rhIL-11對髓母細(xì)胞瘤放射治療引起的血小板減少癥的療效及不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS l6.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用雙因素方差分析進(jìn)行組間均數(shù)比較，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板的最低值

A、B兩組患者血小板最低值分別為(68.9±24.3)×109/L和(33.5±19.6)×109/L，A組患者血小板最低值較B組患者平均升高105.7%，兩組比較具有顯著性差異。

2.2 血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間

A組患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間均較B組明顯縮短，且具有顯著性差異，見表1。

表1 A、B兩組不同程度血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間(d，±s)

表1 A、B兩組不同程度血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間(d，±s)

?

2.3 不同程度血小板減少的情況

A組患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少的例數(shù)均明顯少于B組，且具有顯著性差異，見表2。

表2 A、B兩組不同程度血小板減少的比較[例(%)]

2.4 放射治療所需時(shí)間

A、B兩組患者完成放射治療所需時(shí)間分別為(43.6±1.8)d和(54.5±12.7)d，兩組比較具有顯著性差異。

2.5 不良反應(yīng)

(1)主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛(占27.1%)、硬結(jié)(占19.8%)、紅腫(占15.1%)、水腫(占7.9%)、乏力(占7.2%)以及心悸(占4.8%)等。以上不良反應(yīng)多數(shù)在用藥過程中自行緩解或消失，無需特殊處理，少數(shù)不良反應(yīng)于停藥后消失。

(2)雙因素方差分析結(jié)果顯示，放射治療前、治療中及治療后血清GPT、γ-GT、BUN及Cr等，以及肝腎功能檢查指標(biāo)、PTs、PTa、PT(%)、FIB及APTT各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均無明顯改變，表明rhIL-11對肝腎及凝血功能無明顯影響。

3 討論

髓母細(xì)胞瘤好發(fā)于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是惡性程度最高的神經(jīng)上皮性腫瘤之一，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的20%，多位于第四腦室頂上的小腦蚓部，生長極為迅速[1-3]。髓母細(xì)胞瘤對放化療十分敏感，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療為最大限度的手術(shù)切除，輔以全腦全脊髓放射治療30～36 Gy后瘤床局部加量至50～54 Gy；而后輔助全身化療4～6周期。接受標(biāo)準(zhǔn)治療的髓母細(xì)胞瘤患者的5年生存率和無進(jìn)展生存率分別提高至60%～80%和50%～80%[4-7]。全腦全脊髓放射治療的照射范圍廣，尤其是將含有大量骨髓造血組織的椎體包括其中，故髓母細(xì)胞瘤患者在放射治療過程中極易出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞下降后可應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子來迅速提升白細(xì)胞而不至于影響放射治療的進(jìn)程，而當(dāng)血小板下降后，應(yīng)用目前效果最佳的藥物(如rhIL-11或重組人血小板生成素)來提升血小板往往需要很長的時(shí)間(約7～10 d)，勢必延長了放射治療的時(shí)間。

眾所周知，在總劑量不變的情況下，延長放射治療的總療程時(shí)間可以降低放射效應(yīng)，影響放射治療的效果[8]。嚴(yán)重血小板減少患者還需要輸注血小板，有可能增加血源性感染乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病的危險(xiǎn)；更有甚者會(huì)導(dǎo)致患者自發(fā)性顱內(nèi)出血危及生命。

rhIL-11是一種促血小板生長因子，直接刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟分化，促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，增加體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)并保持其功能。近年的研究表明，使用rhIL-11在治療血小板減少癥方面發(fā)揮了重要作用，可以降低放化療引起的血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)并減輕其嚴(yán)重程度，縮短血小板減少癥的病程[9]。為了了解rhIL-11在髓母細(xì)胞瘤患者放射治療中對于預(yù)防血小板減少癥的療效和不良反應(yīng)，本研究采用隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組的髓母細(xì)胞瘤放射治療中血小板最低值明顯高于B組，輸注血小板的次數(shù)明顯少于B組，其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度血小板減少的持續(xù)時(shí)間也明顯短于B組，由于血小板減少而被迫暫停放射治療的病例數(shù)明顯少于B組，因此A組完成放射治療所需的時(shí)間明顯短于B組。

本研究結(jié)果表明，在髓母細(xì)胞瘤患者放射治療中預(yù)防應(yīng)用rhIL-11不僅能顯著降低血小板減少癥的發(fā)生率，縮短其持續(xù)時(shí)間，同時(shí)又有較長時(shí)間的后續(xù)升血小板作用，表明rhIL-11具有明顯的防治放射治療所致的血小板減少的作用。本研究顯示，rhIL-11可與放射治療同時(shí)應(yīng)用，而不必在放射治療暫停后進(jìn)行，這一點(diǎn)不同于化療。rhIL-11的主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛、硬結(jié)、紅腫、結(jié)膜充血、水腫、心悸以及乏力等，與國外及國內(nèi)報(bào)道相似[10-13]。其多數(shù)不良反應(yīng)在用藥過程中可自行緩解或消失，無需特殊處理。

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Clinical research on rhIL-11 application in preventing thrombocytopenia induced by postoperative radiotherapy of medulloblastoma

FANG Heng-hu, KANG Jing-bo, ZHAO Xiang-fei, et al//
China Medical Equipment,2014,11(11):104-107.

Objective: The efficacy and adverse effect of rhIL-11, which is applied to prevent thrombocytopenia induced by postoperative radio therapy of medullablastoma is assessed. Methods: Enrolled patients are divided into two groups of A as well as B in accordance with randomized controlling method. As long as platelet count fell down to the level of less than 100×109/L or that basement drop surpassed 50% compared with pre-radiotherapy, patients of group A were continuously medicated rhIL-11 in the manner of subcutaneous injection once per-day by dosage of 50 μg?kg-1?d-1, before platelet count elevated more than 200×109/L. Without prophylactic rhIL-11 medication, patients of group B were continuously treated with rhIL-11 in the manner of subcutaneous injection once per-day by dosage of 50 μg?kg-1?d-1so long as platelet count decreased less than 50×109/L, until it was enhanced to the level of more than 100×109/L. Results: There were 54 cases available to treatment efficacy evaluation, from which it was observed that rhIL-11 could significantly increase minimum platelet count in the setting of postoperative radiotherapy of medulloblastoma, significantly shorten thrombocytopenia duration, significantly reduce platelet transfusion frequency, as well as significantly lessen radiotherapy time. Major adverse reaction includes: Injection site pain, nodular, swelling, edema, fatigue and palpitation, most of which were mild and absent of additional severe adverse reaction. Conclusion: The rhIL-11 contains apparent thrombopoietin effect, as well as obviously reduces thrombocytopenia occurrence induced by postoperative radiotherapy of medulloblastoma so that it secures smooth procession of radiotherapy. The adverse reaction is moderate and undifficult to handle with.

Recombinant human interleukin-11; Thrombocytopenia; Prevention; Radiotherapy

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.11.039

1672-8270(2014)11-0104-04

R816.3

A

方恒虎,男,(1979- ),碩士，主治醫(yī)師。海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心，從事腫瘤放化綜合治療。

2014-05-19

全軍科技攻關(guān)項(xiàng)目(06G034)“中藥與現(xiàn)代技術(shù)優(yōu)化對惡性腫瘤的防治研究”①海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心 北京 100048

*通訊作者：kjbnet@126.com

[First-author’s address]Department of Radiation Oncology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China.