右美托咪定與利多卡因抑制芬太尼誘發(fā)嗆咳的效果隨機(jī)對(duì)照研究

王金忠，裘寶玉，蔣國(guó)榮，馬 亮

芬太尼具有起效快、作用強(qiáng)、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)干擾小、組胺釋放少等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，但其可誘發(fā)明顯的嗆咳反應(yīng)，發(fā)生率達(dá)18%～65%[1-3]。芬太尼誘發(fā)嗆咳(fentanyl-induced cough，F(xiàn)IC)可引起顱內(nèi)壓、眼壓和腹內(nèi)壓升高，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心、腦并發(fā)癥[1]。靜脈應(yīng)用高選擇性α2-受體激動(dòng)劑右美托咪定或局部麻醉藥利多卡因均已被證實(shí)可抑制FIC[4-6]，本研究擬比較右美托咪定與利多卡因用于抑制FIC的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)行擇期手術(shù)；(2)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；(3)心肺及肝腎功能正常；(4)體質(zhì)指數(shù)(BMI)<30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有哮喘、慢性咳嗽、長(zhǎng)期嚴(yán)重吸煙(≥1包/d，≥3年)或慢性阻塞性肺疾病史；(2)近2周有上呼吸道感染或使用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑；(3)高血壓、顱內(nèi)壓增高或竇性心動(dòng)過(guò)緩；(4)估計(jì)為困難氣道者。

1.2 一般資料 選取2012年6月—2013年3月在我院行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)患者90例，均符合上述入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。其中男62例，女28例；年齡20～67歲；體質(zhì)量41～82 kg。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組：右美托咪定組、利多卡因組和對(duì)照組，各30例；3組患者的年齡、性別構(gòu)成、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、BMI間有均衡性(見表1)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者簽署知情同意書。

1.3 方法 本研究為前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。所有患者不給予術(shù)前藥，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)和腦電雙頻指數(shù)(BIS)，經(jīng)左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)平均動(dòng)脈壓(MAP)，以入室后靜息10 min時(shí)(T0)的檢測(cè)值為基礎(chǔ)值。然后開放靜脈，輸注乳酸林格氏液10 ml·kg-1·h-1，患者面罩吸氧。全麻誘導(dǎo)前，右美托咪定組、利多卡因組、對(duì)照組患者分別經(jīng)電子微量輸液泵以2 ml/min的速度勻速輸注右美托咪定0.25 μg/kg、利多卡因1.5 mg/kg及0.9%氯化鈉注射液10 ml(右美托咪定和利多卡因均以0.9%氯化鈉注射液稀釋成10 ml)，5 min泵注完畢。泵注完畢后(T1)3組患者均立即給予丙泊酚2 mg/kg(注射時(shí)間為10 s)及芬太尼4 μg/kg(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：051203，注射時(shí)間為3 s，芬太尼注射完畢時(shí)為T2，芬太尼注射完畢后1 min為T3)。

由一位不知道分組情況的觀察員觀察T2～T3期間(1 min)患者FIC發(fā)生情況。若T2～T3期間患者SpO2<95%，定義為呼吸抑制，給予面罩加壓給氧。觀察結(jié)束后靜脈注射維庫(kù)溴銨0.12 mg/kg氣管插管。氣管插管操作由同一位高年資麻醉醫(yī)師在30 s內(nèi)完成，插管后2 min為T4。T2～T4期間若患者心率<50次/min，定義為心動(dòng)過(guò)緩，靜脈注射阿托品0.5 mg；若心率升高幅度超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，定義為心動(dòng)過(guò)速，靜脈注射艾司洛爾25 mg；若MAP降低幅度超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，定義為低血壓，靜脈注射去甲腎上腺素50 μg；若MAP升高幅度超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，定義為高血壓，靜脈注射烏拉地爾25 mg[7]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 FIC 包括T2～T3期間患者嗆咳的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，嚴(yán)重程度依據(jù)嗆咳次數(shù)分級(jí)：輕度，1～2次；中度，3～4次；重度，≥5次[8]。

1.4.2 不良事件 將T2～T3期間出現(xiàn)的呼吸抑制及T2～T4期間出現(xiàn)的心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、高血壓定義為不良事件。比較3組患者上述不良事件的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，組間兩兩比較，α′=0.016 7。

2 結(jié)果

2.1 FIC發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較 3組患者FIC發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中右美托咪定組和利多卡因組FIC發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.016 7)，而右美托咪定組與利多卡因組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7)。3組患者FIC嚴(yán)重程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2 3組患者FIC發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較

Table 2 Comparison of the incidence and severity of FIC among three groups

組別例數(shù)FIC〔n(%)〕嚴(yán)重程度(例)輕度中度重度對(duì)照組308(26.7) 332右美托咪定組302(6.7)*110利多卡因組303(10.0)*210χ2(Hc)值 16.01 2.31△P值<0.05>0.05

注：FIC=芬太尼誘發(fā)嗆咳；與對(duì)照組比較，*P<0.016 7；△為Hc值

表1 3組患者一般資料比較

注：ASA=美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)，BMI=體質(zhì)指數(shù)

表3 3組患者不良事件發(fā)生率比較〔n(%)〕

注：與右美托咪定組比較，*P<0.016 7

2.2 不良事件發(fā)生率比較 3組患者呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、高血壓發(fā)生率間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，僅心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中右美托咪定組患者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率均高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.016 7，見表3)。3組共6例心動(dòng)過(guò)緩患者經(jīng)阿托品0.5 mg治療后，心率均恢復(fù)至≥50次/min。

3 討論

在全麻誘導(dǎo)時(shí)，芬太尼可誘發(fā)明顯的嗆咳反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與芬太尼的不同劑量及注射速度明顯相關(guān)。盡管目前對(duì)FIC的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生FIC的可能機(jī)制包括：芬太尼增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性，引起反射性支氣管收縮；激活咳嗽相關(guān)感受器(快速適應(yīng)性肺部牽張感受器、肺部及支氣管C纖維感受器)，引起支氣管平滑肌收縮[6]；誘發(fā)肺柱狀上皮細(xì)胞釋放組胺，引起氣管平滑肌收縮；引起肌肉僵直導(dǎo)致聲帶突然內(nèi)收[9]。

本研究中，麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先靜脈注射右美托咪定0.25 μg/kg，可以使FIC的發(fā)生率顯著降低，說(shuō)明右美托咪定能有效抑制FIC的發(fā)生，與以往研究結(jié)果一致[5-6]；但其對(duì)嗆咳的嚴(yán)重程度無(wú)明顯影響。右美托咪定具有類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜、溫和鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激及無(wú)呼吸抑制等優(yōu)點(diǎn)[10]，其抑制FIC的可能機(jī)制，一是逆轉(zhuǎn)芬太尼導(dǎo)致的肌肉僵直[9，11]；二是通過(guò)減少組胺釋放緩解支氣管平滑肌收縮導(dǎo)致的支氣管狹窄[12]。Wang等[13]報(bào)道藥物的鎮(zhèn)靜作用可以在一定程度上抑制FIC的發(fā)生，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用至少出現(xiàn)在靜脈注射后10 min[14]，但本研究中右美托咪定在注射后5 min即已明顯抑制了FIC，說(shuō)明右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用與其對(duì)FIC的抑制作用無(wú)關(guān)，這與Horng等[15]的報(bào)道一致。利多卡因具有降低氣道反應(yīng)性及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，常被用于抑制FIC。本研究預(yù)先靜注利多卡因1.5 mg/kg，亦使FIC的發(fā)生率降低，證實(shí)利多卡因能明顯抑制FIC的發(fā)生；但其對(duì)嗆咳程度無(wú)明顯的影響。利多卡因抑制FIC的機(jī)制可能與抑制腦干功能[4]及阻斷氣管內(nèi)和喉咽部的外周性咳嗽受體有關(guān)[16]。此外，本研究中右美托咪定組FIC發(fā)生率及嚴(yán)重程度與利多卡因組無(wú)差異，說(shuō)明二者在抑制FIC的發(fā)生方面作用是相似的。

在不良反應(yīng)方面，有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可降低交感神經(jīng)緊張度，相對(duì)興奮副交感神經(jīng)，從而導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩和低血壓[17]；利多卡因可以加重麻醉藥物的心血管抑制效應(yīng)[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察期間除右美托咪定組心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率高于其他兩組外，其余不良事件發(fā)生率3組間均無(wú)差異，并且Huncke等[19]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定引起的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓對(duì)患者心功能一般無(wú)害且容易被血管活性藥糾正，提示右美托咪定與利多卡因均可安全地應(yīng)用于抑制FIC的發(fā)生。

總之，預(yù)注射右美托咪定0.25 μg/kg或利多卡因1.5 mg/kg均可安全有效地抑制芬太尼4 μg/kg誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)，且二者效果相似，但前者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率較高。由于本研究的病例較少，每組僅30例患者，這對(duì)發(fā)現(xiàn)二者在FIC嚴(yán)重程度方面的差異是不足的，故尚需更大樣本量的研究。

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