抗纖溶藥物在脊柱手術中應用的有效性和安全性Meta分析

李 停，宋建東，李志鋼，李長文

脊柱手術中多節段融合、畸形矯正、前后路融合等術式往往出血較多，易導致貧血，常需輸血治療。但輸血不僅增加醫療支出，輸血反應、傳染性疾病傳播等并發癥亦不容忽視。為減少脊柱手術失血，20世紀90年代開始在術中使用抗纖溶藥物，包括氨甲環酸(TXA)、氨基己酸(EACA)、抑肽酶[1-5]。近年來，不少高質量的隨機對照試驗(RCT)相繼發表，但結論并不一致。同時，理論上靜脈使用抗纖溶藥物還可能增加血栓栓塞的危險。本研究對已發表的RCT進行系統評價，探討抗纖溶藥物在脊柱手術中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：臨床RCT。研究對象：接受脊柱手術治療的患者。干預措施：試驗組使用抗纖溶藥物，對照組使用安慰劑。

1.2 結局指標 主要包括試驗組和對照組研究對象的失血量、輸血率、輸血量及深靜脈血栓(DVT)等并發癥發生情況。

1.3 排除標準 臨床非隨機對照試驗，干預措施不在上述類型范圍內，結局指標不包含上述主要指標。排除同一研究重復發表的文獻，排除綜述、講座或述評、個案報告、摘要等。

1.4 文獻檢索策略 參照Cochrane協作網Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進行檢索。計算機檢索Medline(1966年—2013年11月)、PubMed(1966年—2013年11月)、EMBase(1966年—2013年11月)、Cochrane圖書館(2013年第3期)、中國生物醫學光盤數據庫(1978年—2013年11月)、中國生物醫學文獻數據庫(1978年—2013年11月)和維普中文科技期刊數據庫(1978年—2013年11月)。英文檢索詞為“antifibrinolytic”“spine”“randomized controlled trial”；中文檢索詞為“抗纖溶藥物”“脊柱”“隨機對照試驗”。

1.5 文獻篩選與質量評價 由2名評價員獨立完成文獻篩選。首先閱讀文題和摘要，若為對照試驗則閱讀全文。所有文獻是否納入由2名評價員共同決定，如有意見不同則通過討論或經第三人裁定解決分歧。采用Cochrane系統評價手冊(5.0版)推薦的Cochrane風險偏倚評估工具從以下幾方面對納入文獻進行方法學質量評價：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完全數據結果、選擇性報告。

1.6 資料提取與統計分析 由2名評價員用事先設計的資料提取表獨立提取資料，如遇分歧則通過討論解決。統計分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件。首先對納入的文獻進行異質性檢驗,采用χ2檢驗，以P<0.05為檢驗水準,并根據I2判斷異質性的大小(I2<50%時無異質性，I2≥50%時有異質性)。當文獻間存在異質性時，盡可能找出異質性來源并進行亞組分析。當各文獻間無統計學異質性(P>0.05，I2<50%)時采用固定效應模型；反之,采用隨機效應模型。計數資料計算相對危險度(OR)及95%可信區間(CI)；對于計量資料，當各臨床試驗對同一療效指標采用同樣的量表測量時，計算均數差(MD)及其95%CI；如果使用不同測量工具或不同單位測量同一指標，則計算標準化均數差(SMD)及95%CI。

2 結果

2.1 入選文獻 經檢索，共納入9篇RCT，包括664例受試者[6-14]。9篇均為國外文獻，發表語種均為英文。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的一般資料見表1。除1篇文獻于麻醉前給藥[14]外，其余文獻于麻醉前聯合術中或術后給藥。3篇文獻計算的失血量因未包括術中巾單上沾染的血液可能偏低[7-9]，1篇文獻未提及失血量的計算方法[13]。本研究納入的9篇RCT質量均較高，僅有1篇[12]在分配隱藏和盲法的實施上存在不足(見圖2)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總失血量 共8篇文獻[6-11,13-14]報道了兩組患者脊柱手術的總失血量。在納入的631例受試者中試驗組318例、對照組313例。各文獻間有統計學異質性(χ2=16.66，I2=58%，P=0.02)，采用隨機效應模型。試驗組總失血量與對照組間差異有統計學意義〔MD=-288.84，95%CI(-467.49,-110.19)，P=0.002，見圖3〕。亞組分析顯示，TXA組總失血量與對照組間差異有統計學意義〔MD=-285.32，95%CI(-506.99,-63.65)，P=0.010〕；EACA組總失血量與對照組間差異有統計學意義〔MD=-338.18，95%CI(-583.03,-93.33)，P=0.007〕。

2.2.2 輸血率 共7篇文獻[6-11，14]報道了兩組患者脊柱術后的輸血率。7篇文獻間無異質性(χ2=2.28，I2=0，P=0.81)，采用固定效應模型。試驗組輸血率與對照組間差異有統計學意義〔OR=0.57，95%CI(0.37,0.87)，P=0.009，見圖4〕。

表1 納入文獻的臨床資料

注：E為試驗組，C為對照組；TXA=氨甲環酸，EACA=氨基己酸；*未注明性別

圖2 納入文獻的質量評價

圖3 總失血量森林圖

圖4 輸血率森林圖

2.2.3 輸血量 9篇文獻均報道了兩組患者脊柱術后的輸血量。各文獻間有統計學異質性(χ2=16.90，I2=59%，P=0.020)，采用隨機效應模型。試驗組輸血量與對照組間差異有統計學意義〔MD=-242.76，95%CI(-422.57,-62.95)，P=0.008，見圖5〕。亞組分析顯示，TXA組與對照組輸血量間差異無統計學意義〔MD=-198.12，95%CI(-417.62,-21.39)，P=0.08〕；而EACA組與對照組輸血量間差異有統計學意義〔MD=-358.10，95%CI(-608.49,-107.71)，P=0.005〕。

圖5 輸血量森林圖

2.2.4 DVT發生率 9篇文獻均報道了兩組患者術后DVT的發生率。各文獻間無異質性(χ2=0.06，I2=0，P=0.81)，采用固定效應模型。抗纖溶藥物試驗組DVT發生率與對照組間差異無統計學意義〔OR=0.25，95%CI(0.03,2.23)，P=0.210，見圖6〕。

圖6 DVT發生率森林圖

3 討論

隨著外科技術的不斷發展，越來越多的高難度脊柱手術已廣泛開展，但其圍術期大量失血仍不可避免。這可能導致患者出現貧血、低血壓、組織器官缺氧等嚴重并發癥，影響患者康復。輸血可糾正術后貧血，但輸血反應、病毒傳播等不良反應也不容忽視；而手術本身可能導致纖維蛋白溶解一過性被激活，也會增加圍術期出血[14]。近年來，抗纖溶藥物在心胸外科、肝臟外科等失血量很大的手術中已廣泛使用，取得了良好的止血效果，且不增加術后并發癥[15-18]。

本研究納入的9篇RCT質量均較高，僅有1篇在分配隱藏和盲法的實施上存在不足。結果顯示抗纖溶藥物可有效減少脊柱手術的失血量、輸血率和輸血量。亞組分析證實，EACA較TXA的止血效果更佳，組間異質性可能與不同的總失血量計算方法、術式、納入患者資料不同等因素有關。這與之前的有關研究結果類似[19]，但通過循證醫學獲得的證據等級更高、更具可信性。

抗纖溶藥物的安全性也值得注意。有研究報道TXA應用于脊柱手術可能會出現腦梗死、動脈血栓形成、急性腎衰竭等并發癥[20]。EACA也有肺動脈導管血栓形成的個案報告[21]。同時，有研究顯示抑肽酶可引起過敏反應[22]。基于安全性考慮，抑肽酶在心臟手術中已不再使用[23]。所以本研究未納入抑肽酶在脊柱手術中應用的研究[24-25]。本研究證實抗纖溶藥物不增加脊柱手術DVT的風險。

如今血液制品日益緊張，與輸血相比，抗纖溶藥物更加經濟、安全。雖然有研究證實大劑量效果相對較佳，但抗纖溶藥物的使用劑量尚不一致[26]。本研究也存在一定的不足之處，首先，納入的文獻中藥物種類、劑量、術式、患者年齡、失血量計算方法、輸血指征不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響，造成偏倚；另外，納入研究的樣本量偏小，僅有2篇文獻[7，13]中每組受試者均多于40例。

綜上所述，抗纖溶藥物能夠安全有效地減少脊柱手術失血量，降低輸血率和失血量。需要進一步開展高質量的RCT，驗證抗纖溶藥物的安全性及最佳治療劑量與最佳持續時間。

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