維生素D與結締組織病關系的研究進展

閆慧明，安 燕，張 雪

維生素D是一種脂溶性維生素，主要包括維生素D 2和維生素D3，其中以維生素D3的生物效應最強。維生素D3又稱膽鈣化醇，多通過食物獲取，部分由分布于皮膚的7-脫氫膽固醇經中波紫外線照射異構而成，但不具有生物活性。當維生素D3經過羥化形成25-(OH)D3，后與α-球蛋白結合，被25-(OH)D3-1α-羥化酶羥化后形成1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2D3〕時才具有生物學活性，又稱活性維生素D、阿發骨化醇或骨化三醇。1，25-(OH)2D3大多通過自分泌或旁分泌由細胞核受體(nVDR)和細胞膜受體(mVDR)介導，與細胞內的維生素D受體(VDR)結合，發揮生物學作用。除腎臟以外其他部位的組織細胞也可合成少量1,25-(OH)2D3。

1，25-(OH)2D3在腸道、腎臟和骨骼中參與鈣磷代謝的調節。近年來隨著醫學研究的深入進展，在上述器官組織之外的多種組織中也發現了VDR的存在。尤其在免疫組織、器官及系統中發現VDR，提示維生素D可能具有免疫調節功能，參與機體免疫功能的調節，發揮多種生物學功能[1-2]。本文就1，25-(OH)2D3與自身免疫性疾病關系的研究進展做一綜述。

1 1,25-(OH)2D3與類風濕關節炎(RA)

RA是以關節滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久或反復發作可導致關節受損，甚至造成重要器官的功能損害。研究證實，PI3K/Akt / mTOR通路在調節適應和先天免疫細胞功能中發揮重要的作用,是破骨細胞分化和存活的關鍵[3]。抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，是否可以預防類風濕關節炎的骨質破壞呢？實驗證據表明，1,25-(OH)2D3可調節mTOR途徑，mTOR抑制劑和1,25-(OH)2D3的聯合應用能有效抑制慢性炎癥性疾病的病情，抑制類風濕關節炎破骨細胞的分化和功能，防止發生骨破壞[3]。

Patel等[4]和 Craig等[5]對早期RA患者進行了相關性研究，認為1,25-(OH)2D3可以改善疾病的活動性和預后，研究證實RA患者普遍存在血清1,25-(OH)2D3缺乏現象，且血清1,25-(OH)2D3水平與疾病活動度評分(DAS28評分)、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛評分(VAS)以及健康評估問卷(HAQ)評分呈負相關；在給患者補充1,25-(OH)2D3后發現，每增加10 ng/ml的1,25-(OH)2D3，DAS28評分和CRP分別下降30%和25%。Higgins等[6]分析了DAS28評分與血清1,25-(OH)2D3的關系，結果顯示血清1,25-(OH)2D3水平和VAS呈負相關(P=0.013)。高DAS28評分見于血清1,25-(OH)2D3缺乏的患者，較低水平1,25-(OH)2D3患者VAS評分較高。也有研究認為血清1,25-(OH)2D3水平降低是疾病預后不良的一個重要因素，所以提倡在RA發病早期加用1,25-(OH)2D3治療[7]。

2 1,25-(OH)2D3與系統性紅斑狼瘡(SLE)

Chaiamnuay等[10]研究認為，1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常見，超過一半的SLE患者服用1,25-(OH)2D3；并且血清肌酐水平與1,25-(OH)2D3水平呈負相關，認為SLE患者可能需要更高劑量的1,25-(OH)2D3補充劑。Petri等[11]在研究SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平與疾病活動的相關性時發現1,25-(OH)2D3劑量增加20 mg/ml時SLE患者平均尿蛋白肌酐比值下降2%〔95%CI(-0.03，0.01)，P=0.009〕。Attar等[12]報道1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常見，與疾病活動性相關，血清1,25-(OH)2D3與抗dsDNA水平、血清補體C3和C4水平呈負相關。

另外，Carvalho 等[13]發現，4%的SLE患者血清中可檢測出抗1,25-(OH)2D3的抗體，該抗體可將1,25-(OH)2D3清除，從而造成SLE患者體內1,25-(OH)2D3缺乏；共267例SLE患者分別接受口服維生素D32 000 U/d或安慰劑12個月，通過評估炎性細胞因子、凝血標志物變化和測量疾病活動性SLE疾病活動指數(SLEDAI)來評估治療前及治療后12個月的變化。結果顯示，與1,25-(OH)2D3基線水平為19.8 mμg/ml的患者相比，較低的1,25-(OH)2D3水平與SLE疾病活動顯著相關。在12個月的治療中，炎癥因子和凝血標志物在治療組與安慰劑組中有顯著差異。另有研究顯示，補充1,25-(OH)2D3使SLE患者1,25-(OH)2D3水平增加可減輕炎癥、減少凝血標志物、改善病情[14]。

1,25-(OH)2D3缺乏作為一個潛在的因素，可觸發自身免疫性疾病。為評估血清1,25-(OH)2D3與疾病活動性的關系，有學者把埃及SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平低于30 μg/L和10 μg/L分別定義為1,25-(OH)2D3不足和缺乏，結果顯示：血清1,25-(OH)2D3明顯低的患者與對照組〔(26.33±12.05)μg/L和(42.66±9.20)μg/L，P<0.0001〕比較，分別有13.3%和60.0%的不足和缺乏者；且血清1,25-(OH)2D3水平與疾病的活動性(P=0.03)、光敏性(P=0.02)及光照(P=0.002)有關；SLEDAI積分〔OR=2.72，95%CI(1.42，5.18)，P=0.002〕，光敏性〔OR=3.6，95%CI(1.9，6.8)，P<0.01〕及光照〔OR=6.7，95%CI(2.9,8.8)，P<0.001〕可以預測SLE患者血清1,25-(OH)2D3的水平；血清低1,25-(OH)2D3水平的SLE患者，盡管充分暴露于陽光下，其血清1,25-(OH)2D3水平仍與疾病活動呈負相關[15]。Ben-Zvi等[16]對165例SLE患者中血清1,25-(OH)2D3的研究也發現，嚴重的1,25-(OH)2D3缺乏者其疾病活動程度更高。

3 1,25-(OH)2D3與白塞病(BD)

BD是一種全身性免疫系統疾病，可侵害人體多個器官，主要表現為反復口腔和會陰部潰瘍、皮疹、下肢結節紅斑、眼部虹膜炎、食管潰瘍、小腸或結腸潰瘍及關節腫痛等，不治療則預后不良，嚴重者可危及生命。BD的發病與低血清1,25-(OH)2D3水平相關，血清1,25-(OH)2D3是BD患者T細胞調控的一個重要因子，可能發揮調節炎性遞質的作用。在活動期BD，血清1,25-(OH)2D3與CRP和紅細胞沉降率(ESR)相關。有研究顯示，血清1,25-(OH)2D3與調節性T細胞的數量呈正相關(r=0.640，P=0.0024)。干擾素(IFN)-γ/IL-4與血清1,25-(OH)2D3呈負相關(r=-0.599，P=0.0053)[17]。內皮功能障礙是BD發病的病理原因，1,25-(OH)2D3能影響血管的內皮功能，而高水平的1,25-(OH)2D3具有保護血管內皮細胞的功能[18]。Khabbazi等[19]研究認為血清1,25-(OH)2D3水平與BD活動有關，活動期的BD血清1,25-(OH)2D3水平更低。

4 1,25-(OH)2D3與炎性腸病

有報道顯示，1,25-(OH)2D3缺乏增加了患葡聚糖硫酸鈉結腸炎的風險，低水平的1,25-(OH)2D3增加了克羅恩病的嚴重程度[20]。L?rinczy等[21]認為血清1,25-(OH)2D3水平與臨床活動指標〔partial Mayo評分(r=-0.143)、克羅恩病活動指數(r=-0.253)〕、炎性指標〔CRP(r=0.008)、ESR(r=0.012)〕相關。Hassan等[22]研究認為1,25-(OH)2D3缺乏是導致自身免疫性疾病的重要因素之一，幾乎95%的炎性腸病患者存在維生素D不足或缺乏。由此可見，1,25-(OH)2D3在炎性腸病中有重要作用，值得臨床重視。

5 展望

1,25-(OH)2D3對機體免疫系統功能紊亂具有廣泛的作用。絕大多數與免疫系統功能有關的細胞都含有VDR。1,25-(OH)2D3與自身免疫性疾病相關性的深入研究將為從基因水平認識自身免疫性疾病的發病機制提供重要的線索，并且可能為自身免疫性疾病的預防、治療、評價預后提供新的途徑[23]。1,25-(OH)2D3作為一種新發現的免疫調節劑，既能達到預防疾病和治療自身免疫性疾病的目的，又不會產生全身性免疫抑制作用，但其對機體免疫系統的作用需進一步驗證。

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