原發性肺類癌患者的臨床特征和預后研究

劉廣杰，劉慶熠，解少男，孟憲利，王洪琰，盧永昌

原發性肺類癌是原發性肺癌中較少見的一種病理類型，占原發性肺部腫瘤的1%～2%[1]，占全部類癌的10.2%～11.5%。原發性肺類癌與肺大細胞癌、小細胞癌一樣，也起源于支氣管肺黏膜的神經內分泌Kulchitsky細胞，是一種神經內分泌腫瘤，其病理類型分為典型類癌(typical carcinoid，TC)與非典型類癌(atypical carcinoid，AC)。臨床上對肺類癌相關研究較少，本研究對經手術病理證實的31例原發性肺類癌患者的臨床資料進行分析，研究其臨床特點、治療方法和預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河北醫科大學第四醫院2002年5月—2012年5月經手術切除及術后病理確診的31例原發性肺類癌患者的臨床資料。其中TC 14例(45.2%)，AC 17例(54.8%)；男14例(45.2%)，女17例(54.8%)；年齡31～74歲，中位年齡54歲。10例(32.3%)患者有吸煙史，均為男性，21例(67.7%)無吸煙史；以咳嗽、咳痰為首發癥狀者20例(64.5%)(其中刺激性干咳5例，咳痰6例，痰中帶血9例)，胸痛2例(6.5%)，心前區疼痛1例(3.2%)，其余8例(25.8%)查體發現；病程5 d～3年，平均病程40 d。

1.2 腫瘤特征 瘤體位于左肺上葉9例(29.0%)，左肺下葉6例(19.4%)，左主支氣管1例(3.2%)，右肺上葉4例(12.9%)，右肺中葉3例(9.7%)，右肺下葉8例(25.8%)；中心型肺類癌20例(64.5%)，周圍型肺類癌11例(35.5%)；瘤體最大徑為2～18 cm，平均最大徑為4.3 cm。19例術前行纖維支氣管鏡檢查，16例鏡下可見新生物，并予以咬檢。病理確診8例，黏膜增生1例，黏膜慢性炎癥2例，鏡下可見異形細胞2例，未證實2例，診斷錯誤1例(診斷為小細胞癌)。

1.3 治療方法 31例患者均行手術治療，以肺葉切除為主。左肺上葉切除術8例，左肺上葉切除+左肺下葉支氣管袖狀成形術1例，左肺下葉切除術6例，左全肺切除術1例，右肺上葉切除術4例，右肺下葉切除術4例，右肺中下葉切除術6例，右肺中葉楔形切除術1例。2例行術前化療，13例行術后輔助治療(其中12例行術后化療，1例行術后放療)。全組手術患者30例行根治性肺葉切除手術伴淋巴結清掃術；1例患者肺功能較差，僅行肺葉楔形切除術，未行周圍淋巴結清掃。

1.4 術后病理 根據肺部腫瘤的WHO分類(2004)[2]進行病理分型，TC 14例(45.2%)，AC 17例(54.8%)。伴有淋巴結轉移的患者共計7例(22.6%)，其中TC 3例，AC 4例。全組共計清掃淋巴結276個，平均8.9個，轉移淋巴結18個，淋巴結轉移度為6.5%(18/276)。根據TNM分期(2011)進行腫瘤病理分期，其中Ⅰ期18例(58.1%)，Ⅱ期9例(29.0%)，Ⅲ期4例(12.9%)，Ⅳ期0例。

1.5 隨訪及預后 生存期自手術日期至末次隨訪日或死亡日。隨訪截止至2013-02-01。生存期最短8個月，最長122個月，中位生存時間61個月，平均生存時間55.2個月。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件對數據進行分析，采用Kaplan-meier計算生存率及繪制生存曲線，采用log-rank法比較不同時間段生存率的差異；患者預后影響因素采用Cox比例風險回歸模型進行分析。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 總生存率 患者術中及圍術期無人死亡。31例患者總體1年、3年及5年生存率分別為90.3%(28/31)、67.7%(21/31)及54.8%(17/31)(見圖1)。其中TC生存率分別為92.9%(13/14)、85.7%(12/14)及78.6%(11/14)；AC生存率分別為100.0%(17/17)、52.9%(9/17)及35.3%(6/17)。淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組的5年生存率分別為28.6%(2/7)和58.3%(14/24)，見表1。

圖1 31例原發性肺類癌患者術后生存曲線

Figure1 Survival curve of 31 patients with primary pulmonary carcinoid after operation

2.2 不同臨床特征患者生存率分析 不同年齡、性別、腫瘤位置、術后是否輔助治療以及有無吸煙史的患者生存率差異均無統計學意義(P>0.05)；腫瘤瘤體最大徑≤3cm組與>3cm組的患者生存率差異有統計學意義(P<0.05)；周圍淋巴結轉移與無淋巴結轉移患者生存率差異有統計學意義(P<0.05)；TC與AC患者生存差異有統計學意義(P<0.05)；病理分期I期和II期+III期患者生存率差異有統計學意義(P<0.05，見表 1)。

表1 不同臨床特征患者的生存率比較

Table1 Comparison of survival rate in different clinical characteristics patients

臨床特征例數(%)生存率(%)1年 3年 5年χ2值P值性別0 1030 750 男14(45 2)100 064 364 3 女17(54 8)94 170 647 1年齡(歲)0 0880 768 >5515(48 4)100 080 066 7 ≤5516(51 6)93 852 943 8吸煙史0 2260 638 有10(32 3)100 060 060 0 無21(67 7)95 266 752 4淋巴結轉移5 2230 019 有7(22 6)100 042 928 6 無24(77 4)95 875 058 3腫瘤大小(cm)4 8970 022 >311(35 5)90 945 527 3 ≤320(64 5)100 080 070 0腫瘤位置0 5790 454 中心型20(64 5)95 060 045 0 周圍型11(35 5)100 081 872 7病理類型5 8640 022 典型類癌14(45 2)92 985 778 6 非典型類癌17(54 8)100 053 035 3病理分期6 3560 015 I期18(58 1)94 477 872 2 II+III期13(41 9)100 053 830 8術后輔助治療0 6510 420 有13(41 9)92 361 553 8 無18(58 1)100 072 255 6

2.3 原發性肺類癌患者預后的單因素分析 結果顯示病理分期(χ2=5.677，P=0.015)、病理類型(χ2=5.230，P=0.022)、腫瘤大小(χ2=4.566，P=0.022)與周圍淋巴結轉移(χ2=5.182，P=0.019)是預后的可能影響因素(見表 2 )。

2.4 原發性肺類癌患者預后的多因素分析 結果顯示腫瘤病理類型(χ2=8.309，P=0.004)和病理分期(χ2=9.008，P=0.003)是預后的獨立影響因素(見表 3)。

表2 31例原發性肺類癌患者預后的單因素分析

Table2 Single factor analysis of prognosis of 31 patients with primary pulmonary carcinoid

變量b Sbχ2值RR值95%CIP值性別0 1550 4570 1011 168(0 450，3 032)0 750年齡0 1450 4940 0871 156(0 439，3 044)0 768吸煙史-0 2510 5350 2210 778(0 272，2 220)0 638腫瘤位置0 3820 5100 5621 466(0 539，3 983)0 454腫瘤大小0 9090 5434 5662 505(0 519，4 365)0 022淋巴結轉移1 0480 5965 1823 011(0 595，6 145)0 019輔助治療-0 4310 5340 6510 650(0 228，1 851)0 420病理類型1 1700 5125 2303 223(1 182，8 788)0 022病理分期1 2270 5365 6773 586(1 254，10 252)0 015

表3 31例原發性肺類癌患者預后的多因素分析

Table3 Munivariate analysis of prognosis of 31 patients with primary pulmonary carcinoid

變量bSbχ2值RR值95%CIP值病理類型1 7110 5948 3095 535(1 729，17 719)0 004病理分期1 9280 6429 0086 878(1 952，24 227)0 003

2.5 不同預后獨立影響因素分組患者的生存曲線 TC與AC患者生存曲線見圖2；病理分期I期與II +III期患者生存曲線見圖3。

2.6 CT表現 中心型肺癌類20例，周圍型肺類癌11例。13例呈圓形或類圓形的孤立性軟組織結節影，邊緣光滑，界清；6例形狀不規則；8例伴有阻塞性肺炎、肺不張；4例呈分葉狀?？v隔窗測量腫瘤直徑1.5～15 cm，平均4.0 cm。10例病灶處可見鈣化點。20例患者行胸部增強掃描，腫瘤CT值上升幅度30.7～61.0 Hu不等，平均上升45.6 Hu。圖4為1例右肺下葉中心型TC患者的CT資料，直徑大約4 cm，瘤體平均CT值43.1 Hu，注射造影劑后瘤體可見明顯強化，平均CT值升至97.1 Hu，上升54.0 Hu。

圖2 14例典型類癌與17例非典型類癌患者的生存曲線

Figure2 Different survival curve between 14 patients with typical primary pulmonary carcinoid and 17 patients with atypical primary pulmonary carcinoid

圖3 18例I期與13例Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肺類癌患者的生存曲線

Figure3 Different survival curve between 18 patients in stage I and 13 patients in stage II，III，IV

注：A：右肺下葉中心型肺典型類癌合并肺不張和阻塞性肺炎；B：肺典型類癌注射強化劑前CT表現；C：肺典型類癌注射強化劑后CT表現

圖4 CT表現

Figure4 CT performance

2.7 TC與AC光鏡下觀察結果 本研究14例TC標本光鏡下可見癌細胞較小，大小形狀一致，細胞核位于中央，圓形或卵圓形，核分裂罕見或沒有。癌細胞通常向前排列形成實性片塊，或呈實性條索，小梁狀，帶狀或巢狀混合存在。小的腺樣或菊形團樣結構多見，間質富于毛細血管，可見淀粉樣沉著，瘤體界限清晰(見圖5)。

圖5 肺典型類癌病理切片表現(蘇木素-伊紅染色法 10×40)

Figure5 The observation of pathological section of pulmonary typical carcinoid tumor(Hematoxylin-eosin staining 10×40)

本研究17例AC標本光鏡下可見癌細胞較小，排列呈巢，或條索、小梁狀，具有器官樣結構，腺樣或菊形團樣結構較TC少見，有的癌巢周邊部細胞呈柵欄狀，癌巢中央常見有灶性壞死。癌細胞核具有多形性，形狀不規則，梭型細胞常見，核較深染，分裂多見。間質亦富于毛細血管，可見淀粉樣沉著，瘤體界限不如TC清晰(見圖6)。

圖6 肺非典型類癌病理切片表現(蘇木素-伊紅染色法 10×40)

Figure6 The observation of pathological section of pulmonary atypical carcinoid tumor (Hematoxylin-eosin staining 10×40)

3 討論

原發性肺類癌發病率較低，文獻報道占肺原發惡性腫瘤的1%左右，占全部類癌的10.2%～11.5%[2]。根據肺部腫瘤的WHO組織學分型(2004)，原發性肺類癌分為TC、AC，AC比TC具有更高的臨床侵襲性。本組病例中共有原發性肺類癌患者31例，占同期住院手術的肺原發惡性腫瘤患者的0.69%(31/4 492)，TC患者與AC患者比為14∶17，遠低于Fink等[3]報道的90∶10，AC患者明顯較多，與文獻報道差異較大。有報道說由于環境污染的不斷加劇，AC的發病率有上升趨勢。但本研究樣本數較小，其發病率與環境污染的相關性有待于大樣本的流行病學調查。

肺類癌患者群的男女比例報告不一致[3-4]，本研究男14例(45.2%)，女17例(54.8%)，比例基本相近。Cox比例風險回歸模型單因素及多因素分析顯示男性組與女性組的患者生存率無差異，可知性別不是影響肺類癌患者術后生存率的影響因素。相較于其他類型的肺癌，肺類癌的發病年齡普遍較小，本組患者發病年齡31～74歲，中位年齡僅54歲。Schrevens等[5]報道肺AC的平均發病年齡(51歲)比肺TC的平均發病年齡(43歲)大。本組患者AC的平均發病年齡為53.8歲，TC的平均發病年齡為49.3歲，前者的平均發病年齡比后者大4.5歲，與文獻一致，統計學顯示年齡與預后無關。本組全部患者中長期吸煙者10例，全部為男性，占總例數的32.3%。單因素及多因素分析顯示吸煙史對發病無影響，故本研究推斷吸煙可能不是肺類癌的發病影響因素，吸煙與肺類癌的關系并不像吸煙與鱗癌關系那樣密切。

原發性肺類癌在臨床上分周圍型和中心型，由于其起源于支氣管及細支氣管黏膜上皮下腺體的Kulchitsky嗜銀細胞，越靠近中心支氣管，K細胞的分布就越多，就越易發生類癌，故臨床上以中心型類癌居多[6]，本組中心型類癌占64.5%，與既往報道一致。中心型類癌主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸痛、低熱，周圍型類癌多無癥狀而于體檢時發現。本研究顯示腫瘤位置并不是預后影響因素，與陳程等[7]報道不同，有待進一步研究。文獻報道肺類癌患者類癌綜合征的發病率為1.5%～5%[8]，與類癌細胞分泌的生物活性物質在肝臟滅活有關，故類癌綜合征更易發生于肝功能異常或癌細胞向肝臟轉移的患者[9]。本組中未出現肝轉移及肝功能明顯異常的患者，這可能是本組病例未出現類癌綜合征的原因。

查閱本組患者的術前CT檢查，肺類癌多表現為邊界清晰的孤立結節，分葉及毛刺少見，鈣化率達32.3%。增強CT掃描可見腫瘤均有中等(CT值上升30 Hu)以上的強化，這可能與肺類癌瘤體血運豐富有關[10]，但這些特點不足以將其與其他類型的肺癌區分開來。19例行術前氣管鏡檢查，16例鏡下可見新生物，予以咬檢，僅8例病理確診為肺類癌，遠低于文獻報道[11]。病理診斷陽性率低的原因可能是K細胞多分散于上皮細胞層的基底部，類癌瘤體生長的時候表面覆有完整的未受侵的上皮，氣管鏡咬檢只能取到腫物表面的未受侵組織，而不能深達腫瘤組織。術前氣管鏡檢查雖然陽性率低，但仍是必要的，可為手術方案的制定提供依據。

手術為治療本病的主要手段[12]，切除范圍取決于腫瘤生長部位、受累的支氣管情況。以肺葉或袖式肺葉切除為主要方式，也可行肺段切除、肺楔形切除術。文獻報道類癌患者的淋巴結轉移率為6%～25%，故應行根治性手術，并在此基礎上進行系統的肺門淋巴結及縱隔淋巴結清掃[13]且應根據患者術前的各項檢查對患者進行全面的評估，并制定個體化的手術治療方案。本組全部手術患者中，30例行根治性肺葉切除及系統的淋巴結清掃術，淋巴結轉移率為6.5%；1例行肺楔形切除，未清掃周圍淋巴結；2例術前行輔助化療，13例術后行規范放、化療；輔助治療對于患者的生存影響仍待大樣本的臨床總結。

原發性肺類癌生長緩慢，手術切除后預后一般良好。本組患者總的1年、3年及5年生存率分別為90.3%、67.7%及54.8%。這與文獻報道的1年生存率80.9%、3年73.5%、5年54.1%相接近[7]。影響預后的因素有：(1)病理類型。相對于TC，AC鏡下可見其核分裂像多見，細胞異型性明顯，癌巢中央壞死多見，均提示AC分化程度低，惡性程度高，預后差[14]，本組病例TC 5年生存率高于AC，Cox風險回歸模型多因素分析顯示病理類型為生存率的獨立影響因素。(2)病理分期。本組資料經Cox風險回歸模型多因素分析顯示病理分期為預后的獨立影響因素。(3)腫瘤大小。單因素分析顯示瘤體直徑>3 cm與≤3 cm的患者術后生存率有差異，而多因素分析顯示其生存率無差異，log-rank檢驗顯示其1年、3年生存率無差異，5年生存率有差異。可知腫瘤瘤體大小并非肺類癌患者術后生存率的獨立影響因素，但瘤體大小是影響患者術后生存率的因素之一。(4)淋巴結轉移情況。多項研究顯示淋巴結轉移與否是影響預后的獨立危險因素[15-16]，本研究顯示總體淋巴結轉移率為22.6%，與文獻一致，Cox比例風險回歸模型單因素分析顯示淋巴結轉移與無淋巴結轉移的患者生存率有差異，且log-rank檢驗顯示淋巴結轉移與否是影響遠期預后的影響因素。(5)術后輔助治療。多數學者認為肺類癌患者對于放化療均不敏感[4]，有報道肺類癌對于化療的總反應率為20%，放療的總反應率僅為22%，遠低于其他類型的肺癌[17]。本組患者中，有2例行術前輔助化療，對比化療前后影像學檢查，瘤體未見明顯縮小。本組患者中有9例進行術后輔助放、化療，單因素及多因素分析顯示術后放化療與術后未放化療的患者術后生存率無差異，因此本研究認為放化療對于該病無明顯作用。

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