失代償期乙型肝炎肝硬化患者三種抗病毒方案長(zhǎng)期隨訪療效比較

竇愛(ài)華，徐 斌

慢性乙型肝炎感染仍是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，肝硬化為慢性乙型肝炎發(fā)展的終末期，并發(fā)癥多，病死率高。近10年來(lái)抗病毒藥物的使用使失代償期乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療取得了重大進(jìn)展，2008年亞太肝病學(xué)會(huì)指南提出：失代償期肝病應(yīng)立即使用強(qiáng)效快速的抗病毒藥物抑制病毒，初治患者選用拉米夫定(LAM)，也可選用恩替卡韋(ETV)[1-2]。2009年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南指出：初治可選用拉米夫定或替比夫定(LdT)聯(lián)合阿德福韋(ADV)，也可單用恩替卡韋或替諾福韋(TDF)[3]。本研究選取2008年1月—2010年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院就診的失代償期乙型肝炎肝硬化患者，按抗病毒藥物的不同，分為單用拉米夫定、單用恩替卡韋及替比夫定聯(lián)合阿德福韋三種方案，隨訪至2013年1月，比較患者的最終結(jié)局或受益是否存在差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2008年1月—2010年1月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的失代償期乙型肝炎肝硬化應(yīng)用抗病毒藥物初治患者85例，符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，并持續(xù)抗病毒治療12個(gè)月以上，隨訪36個(gè)月，隨訪至2013年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為失代償期乙型肝炎肝硬化，診斷符合2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，既往未應(yīng)用抗病毒治療，無(wú)病毒耐藥；(2)初治應(yīng)用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋抗病毒治療；(3)持續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物12個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除其他嗜肝病毒感染；(2)排除原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌；(3)排除抗病毒治療過(guò)程中自主停藥的患者。

1.2 隨訪方法 隨訪開(kāi)始時(shí)間：開(kāi)始服用抗病毒藥物；隨訪終點(diǎn)：隨訪36個(gè)月或死亡或移植。隨訪記錄患者一般情況、肝硬化并發(fā)癥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血常規(guī)、肝功能、凝血項(xiàng)、HBV-DNA定量、耐藥檢測(cè))，每6個(gè)月至1年隨訪1次。

1.3 抗病毒方案療效評(píng)價(jià)方法

1.3.1 肝功能檢測(cè)方法 肝臟生化測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀(AU5400，奧林巴斯公司，日本)測(cè)定。凝血酶原時(shí)間(PT)測(cè)定采用比濁法(AcL Top，庫(kù)爾特公司，美國(guó))。

1.3.2 肝功能情況 根據(jù)Child評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]判斷。好轉(zhuǎn)：隨訪結(jié)束時(shí)Child評(píng)級(jí)為A級(jí)或Child評(píng)分較治療開(kāi)始減少2分以上；穩(wěn)定：隨訪結(jié)束時(shí)Child評(píng)級(jí)無(wú)變化或Child評(píng)分減少2分以下；惡化：死亡或Child評(píng)級(jí)下降或Child評(píng)分增加2分以上。

1.3.3 耐藥檢測(cè)方法 HBV-DNA定量檢測(cè)：上海科華生物技術(shù)有限公司提供，PCR擴(kuò)增反應(yīng)采用美國(guó)Applied Bio-system公司的ABI 7500型基因擴(kuò)增儀進(jìn)行。耐藥檢測(cè)：HBV-DNA測(cè)序檢測(cè)已知耐藥位點(diǎn)[5]。

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況比較 本次共入組患者85例，按初治服用抗病毒藥物不同分為：拉米夫定組35例，恩替卡韋組31例，替比夫定聯(lián)合阿德福韋組19例。3組患者最短隨訪時(shí)間為13個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為36個(gè)月。3組患者的一般情況間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

表1 3組患者一般情況比較

注：*為χ2值

2.2 3組患者肝功能恢復(fù)情況比較 隨訪結(jié)束時(shí)，3組的肝功能恢復(fù)情況間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=22.100，P=0.000)。兩兩比較顯示，拉米夫定組與恩替卡韋組、替比夫定聯(lián)合阿德福韋組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.017、0.000)，恩替卡韋組與替比夫定聯(lián)合阿德福韋組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.451，見(jiàn)表2)。

表2 3組患者肝功能恢復(fù)情況比較(例)

2.3 3組患者耐藥情況比較 隨訪結(jié)束時(shí)，3組患者的耐藥率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.133，P=0.013)。兩兩比較顯示，拉米夫定組與恩替卡韋組、替比夫定聯(lián)合阿德福韋組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.003、0.016)，恩替卡韋組與替比夫定聯(lián)合阿德福韋組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.299，見(jiàn)表3)。

2.4 3組患者死亡率比較 隨訪結(jié)束時(shí)，3組患者死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.770，P=0.250，見(jiàn)表4)。

表3 3組患者耐藥情況比較(例)

表4 3組患者死亡情況比較(例)

3 討論

乙型肝炎肝硬化是HBV持續(xù)感染和肝臟炎癥長(zhǎng)期發(fā)作的結(jié)果，預(yù)后差，發(fā)生肝硬化后患者5年生存率為55%～86%[6-7]。既往認(rèn)為，乙型肝炎肝硬化一旦形成則不可逆轉(zhuǎn)，治療主要采用支持、對(duì)癥、預(yù)防和控制并發(fā)癥，如條件許可，肝移植是治療晚期肝病的最佳方案。核苷類似物上市以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，乙型肝炎肝硬化采用抗病毒治療可顯著改善肝臟纖維化，發(fā)生肝臟失代償或肝癌的風(fēng)險(xiǎn)降低[8]。拉米夫定具有較好的安全性，無(wú)論代償期及失代償期肝硬化，拉米夫定都可以提高患者的生存率，降低肝移植的需求[9]，但較低的耐藥屏障影響其在肝硬化抗病毒治療中的療效。國(guó)外新版的指南已將拉米夫定退出肝硬化的一線選擇[10-11]，但有報(bào)道恩替卡韋對(duì)于肝硬化近期生存率及死亡率的影響并未優(yōu)于拉米夫定[12]，2009年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南推薦單用恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療，但這兩種抗病毒治療方案是否存在差異，仍欠缺隨訪。

本研究回顧性分析拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定聯(lián)合阿德福韋3種抗病毒方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果，3年隨訪結(jié)束時(shí)肝功能改善情況3組間存在差異。因此本研究顯示，對(duì)于肝硬化失代償期患者的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，在減少肝硬化并發(fā)癥的出現(xiàn)、蛋白合成功能的改善、Child分級(jí)下降方面，恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋初始治療優(yōu)于拉米夫定單藥初始治療；恩替卡韋與替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療之間進(jìn)行比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從肝功能好轉(zhuǎn)情況看，恩替卡韋組好轉(zhuǎn)率為64.5%(20/31)，替比夫定聯(lián)合阿德福韋組好轉(zhuǎn)率為78.9%(15/19)，聯(lián)合治療似乎優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，但兩組總體例數(shù)仍偏少，今后應(yīng)增加例數(shù)，進(jìn)一步觀察。

3組患者在耐藥方面比較，拉米夫定組耐藥率為31.4%(11/35)，高于恩替卡韋組的耐藥率3.2%(1/31)和替比夫定聯(lián)合阿德福韋組的耐藥率10.5%(2/19)，因此在長(zhǎng)期隨訪中，拉米夫定的耐藥率明顯偏高，不利于失代償期肝硬化的長(zhǎng)期治療。恩替卡韋組有1例患者耐藥，替比夫定聯(lián)合阿德福韋組有2例患者耐藥，兩組比較耐藥率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3年隨訪發(fā)現(xiàn)，拉米夫定組死亡率為22.9%(8/35)，恩替卡韋組死亡率為16.1%(5/31)，替比夫定聯(lián)合阿德福韋組死亡率為5.3%(1/19)。3組患者的死亡率均低于既往文獻(xiàn)報(bào)道的失代償期肝硬化患者的自然死亡率[4]，3組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但從數(shù)值上看，聯(lián)合治療組的死亡率低于拉米夫定組和恩替卡韋組。拉米夫定組除死亡率較高外，仍有8例患者肝功能較初始治療惡化，并且耐藥率高，因此總體效果不如另外兩種抗病毒治療方案。替比夫定聯(lián)合阿德福韋與恩替卡韋比較，在肝功能好轉(zhuǎn)和耐藥發(fā)生方面，兩組無(wú)差異；在死亡率方面，似乎聯(lián)合治療組效果更好，但可能是由于聯(lián)合治療組病例數(shù)相對(duì)較少造成的，仍應(yīng)增加病例數(shù)和隨訪時(shí)間以明確。

3年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)抗病毒藥物治療，患者的肝功能明顯改善，蛋白合成功能提高，并發(fā)癥減少，抗病毒治療對(duì)于失代償期肝硬化至關(guān)重要。從抗病毒藥物選擇上看，恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合阿德福韋明顯優(yōu)于拉米夫定單藥治療。

本研究入選的病例數(shù)較少，總共隨訪病例85例，分組后各組病例數(shù)更偏少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步隨訪研究，對(duì)于抗病毒藥物聯(lián)合治療的療效是否強(qiáng)于恩替卡韋單藥治療以及聯(lián)合治療方案，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本隨訪研究。

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