急性冠狀動脈綜合征患者應激性高血糖與全球急性冠狀動脈事件注冊評分的相關性研究

合依熱古麗·吾拉依木，阿得力·艾山，董旭南

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)作為急診科常見的內科急癥，對人類危害極大，一經確診需緊急采取恰當有效的處理措施，因此快速而有效的危險分層對決定ACS患者的初始治療和預后判斷是極其重要的。近年來通過對大規(guī)模臨床試驗數據以及臨床注冊研究進行分析，國際上先后提出了多種不同的對ACS進行危險分層的方法，其中全球急性冠狀動脈事件注冊(global registry of acute coronary events，GRACE)評分是評價ACS患者預后及危險分層中應用范圍較廣的一種，它適用于所有類型的ACS患者。在研究中發(fā)現GRACE評分存在著危險因素涉及不全的現象，在不斷的研究中發(fā)現了一些影響ACS患者預后的危險因素，如炎性因子〔C反應蛋白(CRP)[1]、趨化因子CXCL16[2-3]等〕及其他因子(如靜態(tài)時呼吸頻率[4])。近年來大量研究發(fā)現急性心肌梗死時非糖尿病患者發(fā)生應激性高血糖(stess hyperglycaemia，SHG)的現象很常見，并且對患者心肌梗死的范圍、心力衰竭、心律失常及死亡率有一定的影響[5-7]。本研究探討了ACS患者應激性高血糖與GRACE評分以及危險分層的相關性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 于2010年1月—2011年1月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院由急診科收住心臟中心重癥監(jiān)護室的患者中選擇ACS患者。納入標準：(1)急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)的診斷符合2010年中華心血管病雜志編輯委員會制定的標準[8]；(2)不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)/非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)的診斷符合2011年美國心臟病學會基金會/美國心臟協(xié)會發(fā)布的診斷標準[9]；(3)既往確診的冠心病史。所有患者均收集入院時的病史、體征、心電圖變化、血液生化檢查、超聲心動圖、首次治療情況等各項臨床指標。排除標準：(1)勞力型心絞痛或其他原因所致的胸痛；(2)慢性心功能不全，射血分數小于45%；(3)瓣膜性心臟病、心肌炎、心肌病等；(4)未加控制的心律失常如持續(xù)性心房纖顫等，起搏器置入術后；(5)糖尿病患者以及發(fā)病2周后復查空腹血糖仍≥7.0 mmol/L者或餐后血糖≥11.1 mmol/L者；(6)合并嚴重肝、腎、胰、肺等臟器的感染、惡性腫瘤；嚴重貧血、甲亢、風濕性疾病、自身免疫性疾病、周圍血管疾病等；(7)近期(3個月內)有手術、創(chuàng)傷史及血栓栓塞等。本研究根據以上納入排除標準，嚴格篩選入選患者255例。

1.2 應激性高血糖的界定及分組 應激性高血糖通常是指疾病期間暫時的高血糖，目前尚無統(tǒng)一的標準，本研究采用現代糖尿病學中的定義：應激性高血糖是入院后2次以上空腹血糖>7.0 mmol/L(126 mg/dl)或隨機血糖>11.1 mmol/L(200 mg/dl)[10]。根據入院時隨機血糖水平，將患者分為ACS不合并應激性高血糖組(非應激性高血糖組，共113例)和ACS合并應激性高血糖組(應激性高血糖組，共142例)。根據患者入院時的基本臨床資料計算患者的GRACE評分，根據其分值將患者分為中低危組(GRACE評分0～133分，78例)和高危組(GRACE評分>133分，177例)。

1.3 研究方法

1.3.1 生化指標測定 患者各項生化指標均在患者入院的第一時間測得，采集肘靜脈血5 ml，采用BackKman全自動生化檢測儀檢測血清葡萄糖、血鉀、肌酐、尿素氮、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酸激酶同工酶。

1.3.2 血常規(guī)、D-二聚體、肌鈣蛋白(cTnI)測定 患者抽取3 ml外周血液，采用JHF7-3000血常規(guī)檢測儀使用電阻抗法測定血常規(guī)。采用CA-500型血凝儀使用乳膠增強免疫比濁法檢測D-二聚體。采用化學發(fā)光方法測定肌鈣蛋白，采用美國博適公司(Biosite?Incorporated)全自動化學發(fā)光儀Triage?MeterPro熒光免疫分析儀及其配套試劑，參考值為0～0.04 ng/L。

1.3.3 左室射血分數(EF)、左室舒張末期內徑的測定 使用美國GE-Vivid E9心臟彩超多普勒分析儀，測量患者的左室舒張末期內徑、左室射血分數等指標。

2 結果

2.1 兩組基本臨床資料的比較 本研究共入選255例ACS患者，其中應激性高血糖組142例(55.7%)，無應激性高血糖組113例(44.3%)。應激性高血糖組中GRACE評分高危組107例(75.4%)，中低危組35例(24.6%)；非應激性高血糖組中高危組70例(61.9%)，中低危組43例(38.1%)。應激性高血糖組與非應激性高血糖組的年齡、性別、高血壓病史、吸煙、心率、收縮壓、血小板計數、血鉀、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；白細胞計數、肌酐、尿素氮、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、D-二聚體、左室舒張末期內徑、左室射血分數、GRACE評分間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 GRACE中低危組與高危組的血糖水平比較 GRACE高危組血糖水平為(13±4)mmol/L，中低危組為(9±4)mmol/L。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.734，P<0.001)。

2.3 血糖水平與GRACE評分的相關性 將兩組患者的GRACE評分與血糖分別進行相關性分析，結果顯示：應激性高血糖組中GRACE評分與血糖水平呈正相關(r=0.287，P<0.001)；非應激性高血糖組中GRACE評分與血糖水平呈正相關(r=0.451，P<0.001)。

2.4 GRACE評分影響因素的多元線性回歸分析 以GRACE評分為因變量，以血糖、白細胞計數、肌酐、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、D-二聚體、左室舒張末期內徑、左室射血分數、尿素氮為自變量行線性回歸分析，其中血糖、肌鈣蛋白、左室舒張末期內徑、左室射血分數進入方程(P<0.05，見表2)。

表1 應激性高血糖組與非應激性高血糖組基本臨床資料的比較

Table1 Comparison of basic clinical data between SH group and non-SH group

非應激性高血糖組(n=113)應激性高血糖組(n=142)t(χ2或u)值P值年齡(歲)6350(2025)6100(2400)05710571男性90(796)107(754)0147?0255高血壓病史41(363)54(380)0385?0439吸煙48(425)67(472)1759?0267心率(次/min)80±1681±15-0593△0554收縮壓(mmHg)1220(285)1255(280)03840384白細胞計數(109/L)10±411±4-2606△0010血小板計數(109/L)201±63210±660271△0271肌酐(μmol/L)7310(2905)8300(3825)-06180003尿素氮(mmol/L)512(265)645(404)-38770000血鉀(mmol/L)350(076)340(078)-00170547低密度脂蛋白(mmol/L)249±077256±116-0510△0610高密度脂蛋白(mmol/L)086(032)086(038)-07080528肌酸激酶同工酶(U/L)210(440)441(1085)-25690000肌鈣蛋白(ng/L)062(938)718(2462)-29560000D-二聚體(μg/L)20720(24755)29690(35265)-18480002左室舒張末期內徑(mm)500(40)500(50)-00170030左室射血分數(%)600(50)570(80)07880008GRACE評分(分)147±42160±36-2645△0009

注：GRACE=全球急性冠狀動脈事件注冊；*為χ2值，△為t值

表2 GRACE評分影響因素的多元線性回歸分析

Table2 Multiple linear regression analysis of the influencing factors of GRACE risk scores

BTβt值P值95%CI血糖1492016428600005(0450， 2519)肌鈣蛋白0192014020550041(0008， 0378)左室舒張末期內徑1285013421410033(0103， 2466)左室射血分數-1235-0242-38320000(-1870，-0600)

3 討論

本研究以ACS患者為研究對象，并且入選患者排除了糖尿病及其他影響血清葡萄糖釋放的因素，在基線資料中，應激性高血糖組與非應激性高血糖組患者的性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、心率、收縮壓、血小板計數、血鉀濃度、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的差異無統(tǒng)計學意義。應激性高血糖組的白細胞計數、肌酐、尿素氮、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、D-二聚體、左室舒張末期內徑、GRACE評分均高于非應激性高血糖組，而左室射血分數低于非應激性高血糖組。應激性高血糖組患者的肌酐、尿素氮雖高于非應激性高血糖組，但因本研究已經排除了慢性腎功能不全對血糖的影響，并且進一步行線性回歸分析，這些因素未能進入方程，因此對本研究意義不大。進一步以GRACE評分為因變量，以其他因素為自變量行線性回歸分析，血糖、肌鈣蛋白、左室舒張末期內徑、左室射血分數進入方程，因此這些指標對GRACE評分有一定的影響。人體在應激狀態(tài)下可引起高血糖，它可以產生滲透性利尿作用，從而使循環(huán)血量及每搏輸出量減少，引起代償性左心室舒張末壓升高，加重心臟負擔。并且血糖升高時由于心排出量的減少使交感神經系統(tǒng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，從而增加心肌耗氧和左心室舒張末期容量，引起梗死面積擴大，最終導致心功能下降[11]。本研究中，無論在應激性高血糖組還是在非應激性高血糖組，血糖與其GRACE評分均有良好的正相關關系。由于高血糖影響患者的心功能、心肌梗死面積等，而GRACE評分中包含這些因素，故考慮GRACE評分與應激性血糖的關系可能與以上機制有關，尚待進一步研究。

Pinheiro等[5]研究中提示應激性高血糖是ACS患者院內并發(fā)癥的獨立危險因素(與是否為糖尿病無關)，結果強調針對剛入院的所有ACS患者有必要評估入院時血糖。目前認為應激性高血糖可能與應激后的神經內分泌失調相關，其發(fā)生機制可能與以下激素有關：(1)兒茶酚胺類激素：在創(chuàng)傷早期，藍斑-交感-腎上腺髓質系統(tǒng)被激活，釋放大量兒茶酚胺，它可通過興奮α受體而使胰島素分泌減少，通過興奮β受體而使胰高血糖素分泌增加導致血糖增高，并促進脂肪動員，從而滿足應激時機體增加的能量需求。(2)糖皮質激素：應激狀態(tài)下，機體的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)被激活，釋放大量的腎上腺皮質激素，它可促進蛋白質分解及糖原異生，補充肝糖原儲備，同時通過降低肌肉組織對胰島素的敏感性而抑制外周組織對葡萄糖的利用，提高血糖水平，保證重要器官的葡萄糖供應，以及保證兒茶酚胺及胰高血糖素的脂肪動員作用。(3)胰高血糖素：應激狀態(tài)下，兒茶酚胺可通過激活β受體，促進胰島A細胞分泌胰高血糖素，引起血糖升高。(4)胰島素：應激狀態(tài)下，兒茶酚胺可通過激活α受體，抑制胰島B細胞分泌胰島素，減少糖的利用率等[11]。在Maarten等[7]研究中提出對于已行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的高血糖ACS患者進行血糖的控制，并沒有減少患者的梗死面積及其損傷面積，應在以后的研究當中將主要的研究目的放在行PCI治療前血糖持續(xù)升高的患者中，并且評估優(yōu)化血糖替代戰(zhàn)略。

本研究結果表明，應激性高血糖組的GRACE評分高于非應激性高血糖組。將所有ACS患者進行GRACE危險分層，高危組血清葡萄糖水平高于中低危組。這說明ACS患者血糖越高，患者心肌梗死范圍擴大，從而導致心電圖ST段的變化明顯及心肌標志物的升高，可導致GRACE評分分值過高。在血糖處于一個較高水平時，其GRACE分值亦較高，在危險分層中其級別亦較高，這種現象應引起我們的關注。

綜上所述，ACS合并應激性高血糖患者的血糖水平與GRACE評分及危險分層相關，應激性高血糖的檢測在對ACS患者進行早期、快速的危險度分層方面有著獨特的價值。

1 Carney RM，Freedland KE，Stein PK，et al.Heart rate variability and markers of inflammation and coagulation in depressed patients with coronary heart disease[J].J Psyehesom Res，2007，62(4)：463-467.

2 李定良，巫相宏.急性冠脈綜合征患者趨化因子CXCL16與GRACE積分的相關性及臨床意義[J].當代醫(yī)學，2011，17(3)：19-21.

3 Jansson AM,Hartford M,Omland T,et al.Multimarker risk assessment including osteoprotegerin and CXCL16 in acute coronary syndromes[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(12):3041-3049.

4 敖澤惠，佘強，杜建霖.入院時靜息呼吸頻率與GRACE評分在ACS 心血管死亡風險評估的價值研究[J].重慶醫(yī)學，2013，42(21)：2478-2480.

5 Pinheiro CP,Oliveira MD,Faro GB,etal.Prognostic value of stress hyperglycemia for in-hospital outcome in acute coronary artery disease[J].Arq Bras Cardiol,2013,100(2):127-134.

6 Marfella R,Di Filippo C,Portoghese M,et al.Tight glycemic control reduces heart inflammaion and remodeling during acute myocardial infarction in hyperglycemicpatients[J].J Am Coll Cardiol，2009,53(16):1425-1436.

7 Maarten DM,Victor AU,Jan HC,et al.Intensive glucose regulation in hyperglycemic identify the acute risk of a coronary syndrome-2(BIOMArCS-2) glucose trial[J].Original Investigation,2013,173(20):1896-1904.

8 中華醫(yī)學會心血管病分學會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38(8)：675.

9 Wright RS,Anderson JL,Adams CD,et al.2011 accf/ahafocused update of the guidelines for the management of patients with unstable angina/ non-st-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline):A report of the american college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines[J].Circulation,2011,123(18):2022-2060.

10 朱禧星.現代糖尿病學[M].上海：上海醫(yī)科大學出版社，2000.

11 惠銘，王建枝.病理生理學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：127-140，119-218.